Virus del Papiloma Humano: Aspectos Biológicos, Taxonómicos y Oncogénicos

INTRODUCCIÓN

El virus de papiloma humano (VPH) es el agente etiológico asociado directamente con del desarrollo de cáncer de cuello uterino. La infección por VPH se adquiere con el inicio de las relaciones sexuales y aunque la mayoría de estas infecciones no causan síntomas y desaparecen por sí solas, la infección con ciertos tipos de VPH de alto riesgo puede empeorar y convertirse en cáncer (1,2).

El cáncer cervical es la cuarta causa más frecuente de cáncer entre las mujeres alrededor del mundo, y la primera en muchos países de bajo y medio índice de desarrollo humano, donde ocurre cerca del 80 % de los casos y muertes reportadas anualmente. En los países de menor índice de desarrollo humano este cáncer ocupa el segundo lugar en incidencia después del cáncer de mama y el primero en mortalidad. En 28 países es el cáncer que se diagnóstica con más frecuencia, y en otros 42 es la primera causa de muerte (3).

En varios países de América Latina y el Caribe (ALC) el cáncer cervicouterino es todavía la primera causa de mortalidad por cáncer entre las mujeres. En el 2018, se reportaron 56.186 casos nuevos y 28.318 muertes a causa de esta enfermedad. Una proporción de estas muertes (53%) sucede en mujeres menores de 59 años (3,4). En Venezuela ocupa el primer lugar entre los cánceres que se presentan en las mujeres (3). La inequidad contribuye enormemente a que las mujeres desarrollen cáncer de cérvix y representa el mayor desafío para la salud de aquellas que viven en estas regiones.

Desde la década de 1970 casi todos los países de la Región han introducido programas de tamizaje de cáncer cervicouterino y servicios para tratar la enfermedad lo que ha resultado en un progreso notable para su prevención y control. Aunque la prueba de Papanicolau (que es el método más comúnmente utilizado) puede ser una buena estrategia efectiva para reducir la mortalidad, esta tiene una serie de limitaciones en su desempeño, especialmente en entornos de recursos limitados y poblaciones de difícil acceso (4).

La prueba de detección del Virus del Papiloma Humano representa una mejor oportunidad para mejorar la efectividad de los programas de tamizaje de cáncer cervicouterino. La Organización Panamericana de la Salud/Organización Mundial de la Salud (OPS/OMS) recomienda la prueba de VPH para el tamizaje del cáncer cervicouterino. La prueba de VPH representa una gran ventaja respecto a las otras opciones de tamizaje, tiene una mayor sensibilidad que la citología y detecta la infección por el VPH antes de que se produzcan lesiones precancerosas, dando con ello más tiempo para realizar el seguimiento y tratamiento en las mujeres con resultados anormales. Además, permite una estrategia de autotoma que se ha probado ser efectiva por aumentar la aceptabilidad de la prueba por las mujeres, reduciendo de esta manera las barreras de acceso, además de una mayor cobertura en la población (4).

La OPS incluye la determinación del VPH como un método efectivo en el manual de los gerentes de salud, 2015 (5). Citan la mayor aceptabilidad y confiabilidad como características que superan el método tradicionalmente utilizado, la citología cervico-vaginal. Cada vez se utiliza más la genotipificacion viral tanto para la pesquisa como para el diagnóstico y la prevención primaria a través de la vacuna (3,4). El mejor conocimiento de la taxonomía del VPH va a ayudar mucho en el despistaje, diagnóstico y tratamiento del CA de cuello uterino, al diseño de nuevas vacunas (prevención primaria) y mayor cobertura de las campañas de pesquisa. La génesis tumoral podrá ser mejor comprendida al identificar las oncoproteinas presentes en los VPH de AR y el conocimiento de sus mecanismos para producir mutaciones genéticas. Este artículo pretende recopilar mediante la revisión exhaustiva de la información reciente y sistematizar esta información.

Clasificación de los virus de la familia Papillomaviridae

La familia Papillomaviridae consta de un grupo de virus con capacidad de infectar a los humanos y otros animales, su genoma está constituido por una doble cadena circular de ADN que oscila entre 5 y 8,5 kb de tamaño; codificando tres oncogenes E5, E6 y E7 los cuales modulan el proceso de transformación celular, dos proteínas reguladoras E1 y E2, encargadas de controlar la transcripción y la replicación viral, y dos proteínas estructurales L1 y L2, que conforman la cápside viral (6,7).

La secuenciación de los numerosos virus que conforman la familia Papillomaviridae ha permitido determinar que los “open reading frames” (ORF) de E1, E2, L1 y L2 se mantienen muy conservados entre todos los virus de la familia. De igual forma, se ha evidenciado que estos genomas son muy estáticos, las mutaciones o recombinaciones son poco frecuentes (8).

La clasificación viral resulta complicada, el ORF de L1 ha constituido a lo largo de los años la secuencia responsable de la identificación de nuevos virus, para lo cual se han descrito ciertas consideraciones (8,9).

1. El “género” se ha descrito para aquellos virus que mantienen una similitud menor al 60% en la secuencia del ORF de L1.
2. Las “especies” corresponden a virus de un género que mantienen una similitud entre un 60% y 70% en la secuencia del ORF de L1.
3. Los “tipos” corresponden a virus de una especie que mantienen una similitud entre un 71% y 89% en la secuencia del ORF de L1.
4. Aquellos virus con una similitud de 90%-98% en la secuencia del ORF de L1 se denominan “subtipos”, mientras que los que mantienen una similitud mayor al 98% se clasifican como “variantes”.

A pesar de agruparse diversas especies y tipos virales en un género, resulta importante desatacar su estrecha relación filogenética y su frecuente diversidad en cuanto a sus propiedades biológicas.

Génesis tumoral

Las oncoproteínas E6 y E7 de los virus de papiloma humano de alto riesgo (VPH-AR) desempeñan un papel clave en la génesis tumoral al alterar mecanismos intracelulares que le confieren un crecimiento acelerado a la célula e inducen la transformación y el mantenimiento de un fenotipo maligno (10). Estas proteínas actúan de forma cooperativa, no desempeñan una función enzimática pero si están en la capacidad de asociarse con un amplio espectro de proteínas con la finalidad de desregular eventos celulares fundamentales, como el ciclo celular, la apoptosis, la reparación del ADN, la senescencia y la diferenciación, facilitando la acumulación de daños en el ADN y la progresión hacia la malignidad (11).

La transformación celular hacia un fenotipo maligno requieredeunainfeccióncrónica. Si las célulasinfectadas son rápidamente eliminadas las oncoproteinas E6 y E7 de VPH-AR no estarán en capacidad para el desarrollo de patologías malignas asociadas al VPH (11).

La proteína del retinoblastoma (Rb) es un importante regulador del ciclo celular. Regula negativamente la actividad de los factores de transcripción del ciclo celular de la familia E2F, manteniendo la célula en la fase G0/G1 (12). La oncoproteina E7 expresa una región que contiene una secuencia LXCXE, a través de la cual media su interacción con Rb induciendo su inhibición o degradación proteasomal (11,13). En consecuencia, la actividad transcripcional regulada por E2F pierde su inhibición y hay expresión de la ciclina A y la ciclina E, las cuales actúan regulando de forma positiva los complejos de cinasas dependientes de ciclinas (CDK); promoviendo de esta forma la transición a la fase S del ciclo celular, asociándose un aumento de la proliferación celular y de la transcripción de genes virales (11,12,14). Adicionalmente, E7 puede interaccionar con las proteínas relacionadas con Rb, p107 y p130, las cuales desempeñan una función similar a Rb al unirse con otros miembros de la familia E2F; de esta forma se altera su actividad inhibitoria sobre E2F y en consecuencia se favorece la continuidad del ciclo celular (15).

La oncoproteina E7 tiene la capacidad de generar un aumento en la actividad de CDK2 a través de su interacción inhibitoria con p21Cip1y p27Kib1, proteínas que desarrollan una función inhibitoria sobre CDK2, promoviendo de esta forma la transición a la fase S del ciclo celular (16,17). De igual forma, la evidencia sugiere la posible interacción de E7 con la Ciclina A que favorecería la actividad del complejo Ciclina A/CDK2 (18).

La proteina p53 es regulada de forma positiva producto de la interacción con los reguladores del ciclo celular, en especial con el complejo Rb-E2F. La estimulación de p53 normalmente supondría una inhibición del crecimiento y la apoptosis celular. Para evitar que esto interfiera con la replicación del genoma viral, la oncoproteina E6 se asocia con p53 para su degradación proteasomal formando un complejo con la proteína E3 ubiquitina ligasa (10). Adicionalmente, E6 tiene la capacidad de interaccionar con p53 e inhibir la transcripción de los genes supresores tumorales (19).

La oncoproteina E6 está en la capacidad de regular la familia de coactivadores p300/CBP, los cuales se desempeñan como activadores de factores de transcripción que intervienen en la diferenciación y el ciclo celular. También pueden interactuar con las proteínas PDZ que controlan la señalización y la adhesión celular y activar la transcripción de la transcriptasa inversa de la telomerasa (TERT), responsable de la inmortalización celular (10,20).

En consecuencia de esta compleja interacción entre oncoproteinas y los complejos reguladores del ciclo celular, aumenta la proliferación y se favorece la acumulación de mutaciones genéticas que pueden conducir a la transformación, la displasia y, en última instancia, al cáncer.

Alteraciones del genoma celular

La carcinogénesis y progresión maligna asociada al VPH requiere de alteraciones cromosómicas que generen la expresión de oncogenes o la inhibición de los genes supresores tumorales. La integración de los episomas del VPH-AR en el genoma celular resulta un paso fundamental y que precede la generación de inestabilidad cromosómica (10, 21).

La integración se asocia a una desregulación que genera una mayor expresión de la oncoproteína E7; sus niveles se correlacionan con diferentes formas de inestabilidad genómica, con niveles intermedios se asocian anomalías cromosómicas numéricas y con niveles máximos se asocian aberraciones tanto numéricas como estructurales (21).

En la evidencia disponible se han descrito diversos defectos mitóticos, las oncoproteínas E6 y E7 del VPH-AR cooperan para inducir la expresión anormal del centrosoma, formación anómala del polo del huso mitótico y finalmente una segregación errónea de los cromosomas durante la división celular (22). Simultáneamente, E6 y E7 a través de su desregulación del ciclo celular e interferencia de la apoptosis, permiten la proliferación de estas células portadoras de alteraciones cromosómicas que conducirán a la transformación, displasia y en definitiva, al cáncer. 

Implicaciones clínicas

De la familia Papillomaviridae solo 5 géneros tienen la capacidad para infectar humanos. Se han identificado 223 tipos de VPH para el año 2022 distribuidos en (8):

• 65 Alfapapilomavirus
• 54 Betapapilomavirus
• 100 Gammapapilomavirus
• 3 Mupapilomavirus
• 1 Nupapilomavirus

Los Alfapapilomavirus de acuerdo a su capacidad para transformar las células y causar cáncer se han dividido en un grupo de bajo riesgo (BR) y de alto riesgo (AR). Los VPH-BR, como el VPH 6 y 11, tienen tropismo por células de la mucosa y se caracterizan por lesiones benignas como las verrugas anogenitales y papilomatosis respiratoria (23). Otros VPH-BR como el VPH 13 y 32 se han asociado con hiperplasia epitelial focal oral. En cuanto a los VPH-AR, se conoce su potencial para el desarrollo de varios tipos de cáncer, como cervical, vaginal, vulvar, anal, de pene y de cabeza y cuello, son causantes del 5% de todos los cánceres del mundo (11). El VPH 16 y 18 representan los más frecuentes y, se han asociado con el carcinoma de células escamosas de cuello uterino, el adenocarcinoma de cuello uterino y el cáncer orofaríngeo (VPH 16) (23-25). Otros Alfapapilomavirus como el VPH 2, 3, 27, 57 tienen tropismo cutáneo y son capaces de generar verrugas cutáneas (23).

Los Betapapilomavirus expresan tropismo cutáneo y mantienen un comportamiento particular en los pacientes con epidermodisplasia verruciforme (EV), los cuales son altamente suceptibles a la infección por betapapilomavirus y generalmente desarrollan lesiones diseminadas caracterizadas por ser verrugas planas

(26). Algunos de estos pacientes pueden desarrollar a partir de las lesiones primarias, carcinoma de células escamosas (CCE) multifocal en las zonas del cuerpo expuestas a radiación ultravioleta como la luz solar (26,27).

Los Gammapapilomavirus, Mupapilomavirus y Nupapilomavirus expresan tropismo cutáneo y están en la capacidad de desarrollar lesiones cutáneas benignas (11).

CONCLUSIONES

El conocimiento de la taxonomía del VPH continuará ayudando a la mejor comprensión de la génesis tumoral, la detección precoz del cáncer y el diseño de vacunas cada vez más eficientes.

REFERENCIAS

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