Valoración de la Cristaluria: significado patológico y riesgo Litogénico

Introducción

Los cristales urinarios son elementos que se forman eventualmente en la orina por la precipitación de un mineral, sal, sustancia o compuesto, debido a su presencia en elevada concentración, alteraciones del flujo urinario, cambios de pH y/o temperatura. La cristaluria es un hallazgo frecuente, siendo los cristales de oxalatos de calcio, ácidos úrico y uratos, fosfatos de calcio, estruvita, aminoácidos (cistina, tirosina y leucina), purinas (2,8-dihidroxiadenina y xantina) y fármacos (sulfamidas, indinavir, atazanavir, aciclovir, etc.), las principales categorías de cristales encontradas en las muestras de orina (1).

En la mayoría de los casos la precipitación de cristales de oxalato de calcio, ácido úrico, uratos y fosfato amorfo, es causada por sobresaturación transitoria de la orina, ingestión de alimentos y/o por los cambios de temperatura y/o pH urinario. Sin embargo, en una minoría de los casos la cristaluria puede asociarse a condiciones patológicas heredadas o adquiridas que cursan con un exceso tubular renal de minerales (calcio, fósforo), aminoácidos (cistina, tirosina, leucina), purinas y sus derivados (2,8-dihidroxiadenina, xantina, ácido úrico), metabolitos endógenos (colesterol, bilirrubina, etc), así como a terapia farmacológica (sulfamidas, aciclovir, triamtereno, piridoxilato, primidona, etc.) e intoxicaciones (etilenglicol, tolueno, etc.), conjuntamente con alteración del flujo urinario y/o cambios de pH, capaces de producir cristaluria (2).

La sobresaturación de la orina con minerales, sales, aminoácidos, purinas y otros compuestos metabólicos endógenos, así como drogas y tóxicos exógenos, puede promover la cristalización dentro del compartimiento tubular y causar obstrucción tubular y lesión de las células epiteliales tubulares hasta la necrosis. Estos procesos tubulares desencadenan inflamación y edema intersticial, que finalmente desembocan en fibrosis renal. Así mismo, la cristalización de estas sustancias puede generar nefrocalcinosis y urolitiasis, las cuales se presentan con nefropatía obstructiva y muchas veces cólico renal, los cuales ocasionan una extensa lesión nefronal y de las vías urinarias. Ambos mecanismos patogénicos están involucrados en el deterioro agudo y crónico de la función renal evidenciado en los pacientes con cristaluria patológica (3).

La patogenicidad relacionada con el tipo de cristaluria presente, se divide en tres grandes grupos. El primero de ellos está conformado por estructuras siempre significativas como los cristales de cistina, tirosina, leucina, 2,8-dihidroxiadenina, xantina, estruvita y carbonato cálcico, entre otros. El segundo está conformado por estructuras potencialmente significativas como el oxalato de calcio, ácido úrico, fosfato cálcico y sulfamidas, mientras que el tercer grupo incluye elementos que actúan como posibles focos litógenos, los cuales comprenden todos los anteriores más algunos fármacos como indinavir y triamtereno. La valoración patológica de los cristales siempre significativos no tiene mayor dificultad que su correcta identificación. En cambio, aquellos elementos que son potencialmente significativos, cuya presencia puede ser fisiológica o patológica como el oxalato de calcio, ácido úrico y fosfato de calcio, presentan casi siempre dificultades en su interpretación (4).

En el presente artículo se expone una breve revisión acerca de la valoración de la cristaluria en relación a su significado patológico y el riesgo litogénico, como una herramienta para el diagnóstico etiológico de ciertas patologías, y el pronóstico de aparición o recurrencia de la litiasis renal. 

Desarrollo

Valoración de la cristaluria

La valoración de la cristaluria incluye la evaluación de aspectos cualitativos relacionados a la fase cristalina y morfología de los cristales urinarios patológicos o potencialmente patológicos, conjuntamente con la evaluación de aspectos cuantitativos relacionados al tamaño y espesor de los cristales, la tasa de maclación y agregación, la numeración y cantidad de los cristales, y la frecuencia de aparición de la cristaluria en el paciente; como herramienta para el diagnóstico etiológico de ciertas patologías, muchas de ellas asociadas con la litiasis renal y/o el deterioro agudo o crónico de la función renal, y para establecer el riesgo litogénico y el pronóstico de aparición o recurrencia de litiasis renal (4).

Aspectos cualitativos de la cristaluria: fase cristalina y morfología. Significado patológico.

La identificación de las formas cristalinas de los cristales de oxalato de calcio, ácido úrico y fosfato de calcio proporciona información importante que puede orientar hacia condiciones fisiopatológicas específicas, algunas de las cuales adicionalmente cursan con formas graves nefrolitiasis y de nefrocalcinosis.

Los cristales de oxalato de calcio se presentan en el sedimento urinario en dos formas diferentes, la forma de dihidratada (weddellita) y la forma monohidratada (whewellita) (Figura 1), gracias a una sobresaturación de la orina debida principalmente a una excesiva una concentración de calcio y oxalato, así como una baja concentración de inhibidores como el citrato y magnesio (5,6).

En la orina el predominio de cristales de whewellita, los cuales tienen formas ovaladas con una parte deprimida en el centro, se asocia con un aumento de la concentración de oxalato (> 0,3 mmol/L), conjuntamente con una concentración relativamente baja de calcio (relación molar de calcio/oxalato urinario <5). Por lo que una cantidad abundante de estos cristales es altamente sugestiva de hiperoxaluria (7). 

El oxalato es un ácido dicarboxílico que proviene principalmente del metabolismo endógeno y solo una pequeña parte de la dieta. Se produce en el hígado a partir del glioxalato, generado en el metabolismo intermedio de la glicina, hidroxiprolina y glicolato. La detoxificación del glioxalato se realiza mayormente por la enzima alanin-glioxalato amino transferasa (AGT) en el peroxisoma del hepatocito humano, la cual cataliza la transaminación de alanina y glioxalato a piruvato y glicina empleando la vitamnina B6 como cofactor (8).

Entre las causas más serias de hiperoxaluria se encuentra el defecto autosómico recesivo de la enzima alanina-glioxalato aminotransferasa (hiperoxaluria primaria tipo I), la cual cursa con una excesiva excreción urinaria de oxalato (> 45 mg/día/1,73 m2) y de glicolato, por lo que también recibe el nombre de aciduria glicólica. Adicionalmente, puede presentarse hiperoxaluria primaria por defecto autosómico recesivo de otras dos enzimas involucradas en el metabolismo del glioxilato, como la deficiencia de la enzima glioxalato reductasa/ hidroxipiruvato reductasa, denominado Hiperoxaluria primaria tipo II, el cual cursa con un aumento de excreción urinaria de oxalato y L-glicerato; y la deficiencia de la enzima 4-OH-2-oxoglutarato aldosala, denominado Hiperoxaluria primaria tipo III, que Se presenta con un amplio rango de eliminación urinaria de oxalato. Así mismo, existen otras situaciones denominadas hiperoxalurias secundarias debidas a la ingesta abusiva de precursores del oxalato y el aumento de la absorción intestinal de oxalato (hiperoxaluria entérica), las cuales generalmente son menos graves y no suelen desarrollar oxalosis sistémica (9).

En la hiperoxaluria, el oxalato aumenta de 7 a 10 veces más que el calcio el producto de solubilidad en la cristalización del oxalato cálcico. Por tanto, la hiperoxaluria aumenta significativamente la probabilidad de precipitación del oxalato cálcico. En la hiperoxaluria primaria tipo I y II el aumento de la producción endógena de oxalato genera hiperoxaluria, urolitiasis, nefrocalcinosis y lesión renal. En los pacientes no tratados, la muerte sobreviene hacia los 20 años por insuficiencia renal. La oxalosis, que se define como el depósito extrarrenal de oxalato cálcico, se produce cuando existe insuficiencia renal con un aumento del oxalato plasmático. Los depósitos de oxalato cálcico en estos pacientes aparecen en primer lugar en los vasos sanguíneos, la médula ósea, y con el tiempo se observan en todo el organismo. La hiperoxaluria secundaria es más frecuente que la primaria, puede producirse en pacientes con un aumento de la ingesta de oxalatos (el oxalato aparece en altas concentraciones en el té, café, espinacas y ruibarbo), de sus precursores, como la vitamina C, en aquellos que padecen déficit de piridoxina y en pacientes con malabsorción intestinal.

La hiperoxaluria entérica abarca trastornos como la enfermedad inflamatoria intestinal, la insuficiencia pancreática, las enfermedades biliares, en los que existe una malabsorción gastrointestinal de ácidos grasos, que se unen al calcio intraluminal y forman sales que se excretan en las heces. Normalmente, el calcio forma un complejo con el oxalato y reduce la absorción de éste, pero, si no hay calcio disponible, se produce un aumento de la absorción de oxalato libre (10).

En relación a los cristales de oxalato de calcio, a diferencia de lo que ocurre con los cristales de whewellita, el predominio de cristales de weddellita en la orina se asocia principalmente con hipercalciuria conjuntamente con una relación de concentración normal o ligeramente aumentada de calcio (relación molar de calcio/oxalato urinario > 14) (11).

Cuando existe una concentración de calcio excesiva en la orina (> 3,8 mmol /L), los cristales de weddellita se presentan octaédricos como dos pirámides planas unidas en sus bases. Sin embargo, a medida que aumenta la concentración de calcio (y se superan los 6 mmol /L), la interfaz entre las pirámides se agranda, dando lugar a cristales de weddellita dodecaédrico que se presentan como dos piramidales con una zona gruesa entre las dos pirámides (12).

La hipercalciuria responsable de la presencia de cristales de weddellitaen puede ser absortiva, renal o resortiva. El trastorno primario en la hipercalciuria absortiva es la hiperabsorción intestinal de calcio, el cual puede deberse a un aumento de la síntesis extrarenal acelerada de la 1,25 dihidroxi-vitamina D3 por los macrófagos del tejido granulomatoso, lo que aumenta el transporte de calcio desde el intestino hacia el líquido extracelular en patologías como la sarcoidosis, tuberculosis y enfermedades por hongos; o por un incremento en la sensibilidad a la 1,25 dihidroxivitamina D, como ocurre en el Síndrome de Williams, trastorno autosómico dominante debido a mutaciones en el gen que codifica el receptor de la 1,25 dihidroxivitamina D3, que generan una actividad biológica exagerada del receptor de la 1,25 dihidroxivitamina D3 en los órganos efectores.

La hipercalciuria renal consiste en la alteración de la reabsorción tubular renal de calcio. Las pérdidas renales de calcio provocan una hipocalcemia, que induce un aumento de la producción de hormona paratiroidea (PTH), con incremento de la absorción intestinal de calcio (la cual se encuentra deprimida en los pacientes con insuficiencia renal crónica, debido a la deficiente alfa 1 hidroxilación renal de la 25 hidroxi-vitamina D3), y de la movilización de los depósitos cálcicos, principalmente del tejido óseo por efectos de la PTH, como un intento compensatorio para mantener los niveles de calcio sérico dentro del rango normal a expensas de la desmineralización ósea (Hiperparatiroidismo secundario). Por su parte, la hipercalciuria resortiva es poco frecuente y se observa en pacientes con un hiperparatiroidismo primario, generalmente debido a la presencia de adenomas paratiroideos, hiperplasia benigna de la glándula paratiroides ó carcinoma paratiroideo. En el hiperparatiroidismo primario el exceso de secreción de hormona paratiroidea estimula la absorción intestinal de calcio y la movilización de los depósitos cálcicos, principalmente desde el tejido óseo. Adicionalmente, la hipercalciuria resortiva puede presentarse en la enfermedad de Jansen, trastorno autosómico dominante generado por mutaciones en el gen del receptor de la PTH, que se caracteriza por una actividad biológica excesiva del receptor de la PTH en los órganos efectores, lo cual conlleva a una incrementada reabsorción ósea de calcio en presencia de concentraciones normales de PTH y ausencia de adenomas paratiroideos, hiperplasia benigna de la glándula paratiroides ó carcinoma paratiroideo (13,14).

En relación a la morfología de los cristales de whewellita, algunos casos pueden presentarse como hexágonos estrechos o pastillas, lo que sugiere la presencia de una intoxicación por etilenglicol (15).

El etilenglicol es un hidrocarburo derivado del etanol, el cual es un líquido viscoso, no volátil, incoloro, higroscópico, de sabor dulce y soluble en agua, que normalmente se usa como principal ingrediente en muchos productos anticongelantes automotrices. La intoxicación por etilenglicol generalmente es accidental, aunque también puede ser intencional, y representa una urgencia médica en la que se observa acidosis metabólica con brecha aniónica amplia, aumento de la osmolaridad sérica, cristaluria de monohidrato de oxalato de calcio y lesión renal aguda (16).

Al igual que la intoxicación por etilenglicol, la intoxicación por tolueno también puede dar lugar a la aparición de cristales en orina. El tolueno es un hidrocarburo aromático, líquido y de olor agradable que se produce a partir del benceno, el cual es uno de los solventes más utilizados en la industria, a partir del cual se fabrican el 2,4,6-tinitrotolueno (TNT), gasolina, pegamento, pinturas acrílicas, barnices, lacas, diluyentes de pintura, adhesivos, colorantes y detergentes, entre otros. La toxicidad puede ocurrir por inhalación accidental o deliberada o por absorción directa a través de la piel, sin embargo, la causa más frecuente y generalizada de intoxicación es la inhalación de pegamento, la cual debido a los efectos eufóricos del tolueno es adictiva. Una vez en el organismo, el tolueno se acumula principalmente en el cerebro y el hígado. Como producto final de su metabolización hepática se genera el ácido hipúrico que se excreta a través del riñón. En la orina el ácido hipúrico puede precipitar en orinas ácidas en forma de prismas o placas alongadas de color amarillo-castaño o incoloras, que pueden aparecer aisladas o en grupos (Figura 2). En la intoxicación aguda y crónica con tolueno se produce lesión reversible o permanente del sistema nervioso central, el corazón, el hígado y los pulmones. Adicionalmente, se producen otras complicaciones como rabdomiólisis, acidosis metabólica con acumulación de lactato y acidosis tubular renal (17).

En relación al oxalato de calcio, se sabe que la cristalización de este compuesto en la orina depende poco del pH urinario (18). Sin embargo, se observa que un pH urinario superior a 6,5 se asocia con una menor frecuencia de cristaluria de oxalato de calcio dependiente del calcio (weddellita), probablemente debido a una mayor actividad citrato (19).

El citrato o ácido cítrico es un ácido tricarboxílico con tres funciones ácidas ionizables, de las cuales los pKa son 3,13, 4,76 y 6,40, respectivamente. En consecuencia, el nivel de pH puede influir en la ionización del citrato, lo que hace que el citrato 3_ sea más eficaz en la orina neutra o alcalina para formar complejos con iones de calcio que el citrato en una orina más ácida. Además, en la orina alcalina el citrato es capaz de formar cantidades mayores de iones [CaCitPO4] 4_ que son solubles, reduciendo así significativamente la sobresaturación de la orina y como resultado una reducción significativa de la aparición de cristales de weddellita en un rango de pH>7,0 (20). Adicionalmente, se han observado concentraciones significativamente más bajas de calcio y de la relación molar calcio/creatinina en orinas alcalinas (pH>7,0), en relación a orinas ácidas (pH 5 a 6,5), lo que sugiere que la excreción de calcio es más reducida en las orinas alcalinas. Es importante destacar que un elevado nivel de creatinina urinaria en pacientes con cristaluria de weddellita para todos los valores de pH urinario, sugiere una diuresis más baja o una insuficiente ingesta de agua antes de acostarse. Por lo tanto, una alcalinización moderada de la orina podría beneficiar a los formadores de cálculos de oxalato de calcio al reducir el riesgo de cristalización de weddellita, especialmente en pacientes con pronunciada hipercalciuria (21).

Al igual que el oxalato de calcio, los cristales de ácido úrico se presentan principalmente en la orina en forma anhídrida, monohidratada y dihidratada. La forma anhídrida y monohidrtada se observan con poca frecuencia, cristalizan en orina ácida y se presentan como grandes cristales poligonales con un aspecto monocromático en luz polarizada. Por su parte, la forma dihidratada es la más comúnmente encontrada en las muestras de orina, la cual cristaliza a un pH muy bajo (de 5.25) y se presenta con diversas morfologías, típicamente como cristales hexagonales en forma de almendra, con una característica apariencia policromada en luz polarizada (Figura 3). Este tipo de cristaluria sugiere la presencia de sobresaturación de la orina con ácido úrico a un pH persistentemente ácido, como ocurre en la gota metabólica primaria por defectos genéticos de las enzimas Fosforribosil Pirofosfato sintetasa, Glicina Fosforribosil Pirofosfato y/o  Hipoxantina- guanina fosforribosil transferasa; o secundaria en pacientes con linfoma, leucemia o enfermedad mieloproliferativa, especialmente por la lisis celular inducida por la quimioterapia o la radiación (22), o en pacientes con un defectuoso proceso de amoniagénesis renal, tal y como se observa en el síndrome metabólico y diabetes tipo 2 (23).

Adicionalmente, a las formas anhídrida, monohidratada y dihidratada, el ácido úrico puede precipitar en forma amorfa (urato amorfo) en presencia de una elevada concentración del ion urato a pH moderadamente ácido (Figura 4).

A pesar que el riesgo litogénico por ácido úrico aumenta considerablemente cuando su excreción supera los 1.000 mg/día (24), el principal determinante de su solubilidad es el pH urinario. El pH del plasma (7,35-7,45), permite que la mayoría del ácido úrico plasmático se encuentre disociado en forma de urato; sin embargo, el pH de la orina (5,0-5,5) hace que sólo pueda disociarse como urato de alta solubilidad el 50% del ácido úrico presente, mientras que el 50% restante no disociado tiene una solubilidad mucho menor y es el principal componente de la litiasis por ácido úrico. Se ha descrito que con el pH urinario habitual de 5,35, el límite de saturación del ácido úrico en la orina es de 20 mg/dl (10 mg/dl de ácido úrico no disociado); a un pH de 6,0 el límite de solubilidad aumenta a 100 mg/dl (1 gr por litro de orina excretado), y supera los 1.200 mg/l con pH de 6,5 (25,26).

Entre las sales de urato más frecuentemente observadas en la orina se encuentra el urato anhídrido de hidrógeno de amonio o urato amónico (biurato de amonio). Son cristales que precipitan en un rango de pH comprendido entre 6,3 y 7,0, y que presentan con diversas morfologías, una de ellas como cuerpos esféricos, de color marrón y una marcada estriación radial, que se relacionan con una excesiva producción de amonio tubular secundario a una acidosis metabólica, y otra como formaciones aciculares de color marrón, que se agrupan en haces; los cuales a su vez se agregan en gránulos de tamaño variable y adquieren aspecto espiculado de alto riesgo litogénico, y se relacionan con la superproducción de iones amonio secundaria a una infección del tracto urinario con gérmenes urolíticos, y episodios diarreicos en donde las pérdidas gastrointestinales de agua y electrolitos causan una disminución de volumen, acidosis intracelular y excreción urinaria de amoníaco, que promueve la formación de cristales de urato amónico (Figura 5) (27).

A diferencia de los cristales de urato de hidrógeno de amonio, los cristales de otras sales de urato como el urato de hidrógeno de sodio, urato de hidrógeno de calcio o urato de hidrógeno de magnesio son menos frecuentemente observados, y cuando aparecen generalmente lo hacen en orinas neutras o alcalinas. Al igual que los cristales de ácido úrico dihidratado encontrados en algunas orinas ácidas hiperuricosúricas, los cristales de urato de hidrógeno de sodio (urato monosódico), pueden ser observados en algunas muestras de orinas neutras o alcalinas de pacientes con gota, especialmente aquellos tratados con agentes alcalinizantes de la orina (citrato potásico, bicarbonato de sodio, etc.). En estos pacientes, los uratos de sodio pueden presentarse en forma amorfa o en forma de agujas finas o prismas delgados incoloros o amarillentos, que se presentan en grupos o racimos, los cuales muestran birrefringencia negativa en luz polarizada (Figura 6) (28).

En relación a los cristales de fosfato, el fosfato de calcio puede presentarse como fosfato de calcio carbonatado amorfo, carbapatita y brushita. Todas estas formas de cristales de fosfato de calcio dependen del pH y normalmente se forman en orinas con pH mayores a 6,4.

Los cristales de carbapatita (carbonato de calcio) se presentan principalmente en orinas hipercalciúricas con un pH normal entre 5,8 a 6,5, mientras que los cristales de fosfato de calcio carbonatado amorfo (fosfato amorfo) se presenta en orinas con un pH alto (>6,6) y concentraciones normales o casi normales de calcio y fosfato. Los cristales de carbapatita se observan como esferas, esferas apareadas como mancuernas o masas granulares de gran tamaño incoloras o con poca coloración oscura (Figura 7), mientras que los cristales de fosfato de calcio carbonatado amorfo, se presenta similares a los uratos amorfos, pero su aspecto granular es más fino y de color más blanquecino (Figura 8).

Por su parte los cristales de brushita (fosfato de calcio) se encuentran principalmente en la orina con hipercalciuria e hiperfosfaturia marcada y un pH cercano a 6,4. Además, a diferencia de otros cristales de fosfato de calcio, la brushita se asocia a menudo con una concentración disminuida de citrato y, en consecuencia, con una alta relación molar calcio/ citrato, en promedio 8,28, significativamente más elevada que el 3,99 encontrado para otros cristales de fosfato de calcio (29).

La hipocitraturia consiste en una excreción baja de citrato, que es un inhibidor de la formación de cristales y cálculos de calcio. El citrato forma complejos solubles con el calcio, lo cual reduce la saturación urinaria de oxalato y fosfato calcido, y por otro lado, inhibe la agregación y el crecimiento del cristal. Algunos trastornos como la diarrea crónica, la malabsorción intestinal y la acidosis tubular renal pueden provocar hipocitraturia (30).

La acidosis tubular renal (ATR) es un síndrome en el que existe un trastorno del equilibrio acido básico de origen renal. Puede clasificarse en 4 tipos, la acidosis tubular tipo 2 o acidosis tubular proximal (ATRp), que obedece a la pérdida de bicarbonato por los riñones por un defecto en la reabsorción tubular proximal del mismo; la ATR tipo 1 o acidosis tubular distal (ATRd), también denominada ATR tipo clásica, que ocurre por una falla en la excreción de hidrogeniones en los túbulos distales y colectores; la acidosis tubular tipo 3, que consiste en la combinación de defectos de reabsorción de HCO3- tanto en el túbulo proximal como en el distal; y la acidosis tubular tipo 4 que cursa con hipercaliemia debido a la resistencia al efecto de la aldosterona o a un déficit de esta hormona.

En la ATR de tipo 1, la nefrona distal no segrega iones hidrógeno en el túbulo distal, por lo que el pH urinario nunca es inferior a 5,8 y se produce acidosis hiperclorémica hipopotasémica. Los pacientes presentan cristaluria, nefrolitiasis y nefrocalcinosis por fosfato cálcico además de debilidad muscular y osteomalacia. La ATR de tipo 1 puede ser un trastorno autosómico dominante, por Mutaciones en dos de las subunidades de la V-ATPasa (ATPasa vacuolar o H+ATPÂ’asa), proteína transportadora de hidrogeniones y en el intercambiador de HCO3-/Cl-, AE1; pero con mayor frecuencia es secundario y se asocia a enfermedades sistémicas como la Vasculitis (síndrome de Sjögren, lupus eritematosos sistémico etcétera), enfermedad de Fabry, osteopetrosis, hepatitis crónica activa, enfermedad de Wilson, cirrosis hepática, cirrosis biliar primaria, anemia de células falciformes, hipertiroidismo, desnutrición, pielonefritis crónica, trasplante renal; administración de medicamentos como amiloride, anfotericina B, litio, analgésicos antiinflamatorios no esteroideos, topiramato, antibióticos macrólidos y tóxicos, como el tolueno (31).

En la orina los cristales de brushita se presentan como prismas largos y delgados incoloros que pueden ordenarse formando rosetas o estrellas similares a los cristales de sulfatos de calcio de orinas acidas (Figura 9 y 10). En orinas neutras pueden ser confundidos con cristales de sulfonamidas, con la diferencia de que estos se pueden diluir en ácido acético. Adicionalmente, la brushita se puede presentar en forma de placa. Los prismas, aislados o en rosetas son birefringentes en luz polarizada mientras que no así las placas. La presencia de cristales de brushita en grandes cantidades es un hallazgo muy infrecuente, que debería impulsar la búsqueda de hiperparatiroidismo primario (32).

Los cristales de fosfato amónico magnésico (estruvita o fosfato triple) se forman en orinas alcalinas en presencia de elevadas concentraciones de amonio. Las muestras normales de orina reciente contienen muy poca concentración de amonio, por ende, la presencia de grandes concentraciones de amonio en orinas recientes se asocia a la presencia de actividad ureásica bacteriana (33). Es por ello, que el hallazgo de cristales de estruvita, incluso en pequeñas cantidades en una orina marcadamente alcalina (pH> 7) es indicativa de infección del tracto urinario (ITU) por microorganismos productores de ureasa, generalmente Proteus mirabilis o ciertas cepas de Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus, Pseudomonas y con menos frecuencia Corynebacterium urealyticum, responsable de cistitis incrustante y/o pielitis. El hallazgo de cristales de estruvita incluso en ausencia de una infección urinaria manifiesta debe impulsar un análisis bacteriológico cuidadoso de la orina para identificar el microorganismo responsable (34).

Los cristales de estruvita suelen aparecer como prismas incoloros, ortorrómbicos (es decir, con tres ejes desiguales que se cruzan en ángulos rectos), típicamente en forma de “tapa de ataúd” (Figura 11). A menudo tienen tres, seis o más lados, y suelen poseen extremos romos. Los cristales de estruvita de seis caras a veces se consideran por error como cristales de cistina, pero a diferencia de la cistina, los cristales de fosfato amónico magnésico aparecen junto con otras formas de estruvita, y se disuelven inmediatamente después de la acidificación con ácido acético diluido (35).

Por su parte, los cristales de cistina se presentan como placas hexagonales con lados iguales o no, incoloras y refringentes que aparecen aisladas, en rosetas o acúmulos de grandes dimensiones en orinas con pH≤6 (Figura 12). Son patognomónicos de individuos con cistinuria, un trastorno genético hereditario autosómico recesivo que se caracteriza por un defecto en el transportador intestinal y renal de cistina y tres aminoácidos dibásicos (ornitina, arginina y lisina), lo que provoca una excesiva excreción urinaria de estos compuestos. La cistina debido a su baja solubilidad precipita en las orinas ácidas (36). Básicamente, el trastorno no se asocia a enfermedad clínica intestinal, pero trae como consecuencia la ausencia de reabsorción de cistina en el túbulo proximal renal produciendo un exceso de cistina insoluble a pH urinario (ya que el punto isoeléctrico de la cistina es 5,0), lo que trae como consecuencia la formación de una red insoluble estable de cistina, que genera cristales y cálculos renales. Los cristales de cistina aparecen en un 50% de los casos de los pacientes con cistinuria, por lo que su identificación es de gran importancia diagnóstica para este trastorno (37).

A parte de los cristales de cistina, en la orina pueden aparecer otros cristales relacionados a trastornos genéticos y errores innatos del metabolismo como el 2,8 dihidroxiadenina, xantina, tirosina y leucina.

Los cristales de 2,8-dihidroxiadenina se presentan como pequeños cristales redondos (de unos 5 mm de diámetro), que muestran una cruz negra central característica (aspecto de “cruz de Malta”) en microscopía polarizante (Figura 13). Estos cristales se encuentran en pacientes con deficiencia de adenina fosforribosil transferasa (38, 39), y pueden ser responsables de cristalización intersticial progresiva que conduce a insuficiencia renal terminal (40, 41, 42).

Por su parte, los cristales de xantina, que es un compuesto generado durante el catabolismo de los nucleótidos de purina, se presentan como granulaciones de color marrón amarillento refringentes (Figura 14), en la orina de pacientes con deficiencia hereditaria de xantina oxidasa, enzima encargada de la conversión de la xantina en ácido úrico para su excreción a través de la vía renal e intestinal, y pacientes con gota metabólica, tratados a largo plazo con alopurinol, inhibidor competitivo de la xantina oxidasa (43).

En relación a los cristales de tirosina, se presentan en la orina como agujas muy finas altamente refringentes, que aparecen en grupos o acumulos de color negro (Figura 15), en la tirosinemia por deficiencia autosómica recesiva de Fumarilacetoacetasa hidrolasa (tirosinemia Ia), Maleilacetoacetato Isomerasa (tirosinemia Ib), Tirosina aminotransferasa (tirosinemia II), o 4-hidroxifenilpiruvato dioxi-genasa (tirosinemia III), que se encuentran en la ruta catabólica de la tirosina hasta acetil CoA, la cual cursa con la acumulación de tirosina y sus metabolitos en la sangre y líquidos orgánicos (44).

En cuanto a los cristales de leucina se presentan como esferas o esferoides oleosos, altamente refractarios, de color pardo amarillento que poseen círculos concéntricos con estrías radiales (Figura 16). La leucina puede acumularse en la sangre y aparecer en la orina en los pacientes con “enfermedad con orina olor a jarabe de arce” (MSUD por sus siglas del inglés Maple Syrup Urine Disease), debida a una deficiencia autosómica recesiva de la enzima descarboxilasa de cetoácidos de cadena ramificada, que cataliza la descarboxilación oxidativa mitocondrial de los cetoácidos alfa cetoisocaproico, alfa ceto-beta-metilvalérico y alfa-cetoisovalérico, que provienen de la transaminación citosólica de los aminoácidos de cadena ramificadas, leucina, isoleucina y valina, respectivamente. En estos pacientes se encuentra un incremento en sangre y orina de los aminoácidos ramificados (leucina, isoleucina y valina) y de los correspondientes alfacetoácidos, lo que da a la piel y orina un olor a jarabe de arce o miel de maple (45).

Por su parte, algunos fármacos, principalmente agentes antimicrobianos o antivirales, pueden cristalizar en la orina cuando se utilizan en dosis altas durante varios días y, a veces, durante períodos prolongados (46), pudiendo ser responsables de la formación de cálculos o, a veces, de una fuerte precipitación tubular e insuficiencia renal anúrica aguda (47-52).

En un paciente que se presenta con insuficiencia renal oligúrica aguda sin causa obvia, la búsqueda inmediata de cristaluria en la poca orina que se pasa puede permitir un diagnóstico adecuado mediante la identificación de los cristales característicos del fármaco. El establecimiento rápido de medidas terapéuticas apropiadas, como la modulación del pH urinario y la hidratación, a menudo obtendría la recuperación de la función renal incluso en pacientes con insuficiencia renal grave (53).

Varias sulfamidas que se emplean como antibióticos, antiparasitarios y coccidiostáticos como el sulfametoxazol, la sulfadiazina y la sulfabenzamida pueden inducir cristaluria. El Clorhidrato de N-acetilsulfametoxazol, el principal metabolito del sulfametoxazol en gran parte utilizado para el tratamiento de las infecciones del tracto urinario en combinación con trimetoprima, forma cristales en orina ácida. Sus cristales con forma losangica se asemejan al ácido úrico dihidrato, y aquellos con una forma hexagonal u ovalada pueden confundirse con cristales de cistina o whewellita, pero a diferencia de estos son altamente solubles en acetona. Por su parte, la N-acetilsulfadiazina, el principal metabolito de la sulfadiazina utilizada en el tratamiento de la toxoplasmosis cerebral, también cristaliza en orina ácida (Figura 17). 

De igual manera, otros agentes antibacterianos como aminopenicilinas (particularmente ampicilina y amoxicilina), fluoroquinolonas (como la ciprofloxacina), y más raramente cefalosporinas (como la ceftriaxona), pueden generar cristaluria intratubular (Figura 18) (54-63). 

Los agentes antivirales son actualmente una causa común de cristaluria, especialmente indinavir y ahora atazanavir. Estas antiproteasas, ampliamente utilizadas en la terapia de pacientes con VIH, se excretan sin modificación en una cantidad equivalente al 12% de la dosis a través de la orina, manteniéndose solubles a un pH inferior a 5,5, precipitando a pH superiores en forma de haces muy grandes de agujas (150-250 mm o más). Es importante destacar que, aunque la cristaluria de indinavir suele ser en forma de placas o estrellas abundantes con grandes agregados, los cristales de atazanavir suelen estar dispersos y mal agregados (Figura 19) (64-69).

Por su parte, el aciclovir utilizado para el tratamiento de las infecciones por virus del herpes, también forma cristales con el aspecto de agujas largas y delgadas birrefringentes que pueden formar agregados (Figura 20) (70-73). De igual manera, se ha informado que el felbamato, un fármaco anticonvulsivo, cristaliza en la orina (74,75).

Aspectos cuantitativos de la cristaluria: tamaño, espesor, tasa de maclación, tasa de agregación, número, cantidad y frecuencia. Riesgo litogénico.

Adicionalmente a la identificación morfológica se han propuesto cinco parámetros cuantitativos que analizan propiedades morfo-cristalográficas de los cristales en relación al tamaño, espesor, tasa de maclación, tasa de agregación, número y cantidad, conjuntamente con un indicador de frecuencia de aparición de la cristaluria. La evaluación conjunta de estos parámetros permite predecir la presencia de una alteración metabólica y el riesgo litogénico de un paciente con cristaluria. La predicción de una alteración metabólica y del riesgo litógeno se incrementa potencialmente conforme aumenta de forma concomitante el número de factores o parámetros presentes (76).

Frecuencia

La cristaluria se encuentra con mayor frecuencia en los formadores de cálculos que en las personas sanas, aunque algunos cristales pueden encontrarse en la orina recién emitida de personas que no forman cálculos, especialmente durante las horas posteriores a una comida. Dado que existe una relación necesaria entre la precipitación de cristales urinarios y la formación de cálculos, es razonable que el riesgo de formación de cálculos aumente con una mayor frecuencia de cristaluria. La cristaluria sostenida es indicativa de la persistencia de una enfermedad forrmadora de cálculos y altamente predictiva de la recurrencia de cálculos. La presencia de cristales en el 50% o más de las muestras de orina se asocia con la recurrencia de los cálculos en el 87% de los casos, mientras que la recurrencia de los cálculos se observa solo en aproximadamente 9% de los pacientes con cristaluria menos frecuente. Adicionalmente, alrededor del 90% de los formadores de cálculos recurrentes exhiben cristales en al menos el 50% de las muestras de orina (77).

En consecuencia, algunos autores han propuesto el “Índice de cristaluria”, definido como la relación entre el número de muestras de orina que contienen cristales y el número total de muestras examinadas en un paciente dado, empleando un índice de cristaluria de 0,50 como valor umbral indicativo de actividad litogénica persistente y riesgo de recurrencia de cálculos, entendiendo que en la práctica clínica, el intervalo de tiempo entre dos exámenes sucesivos de muestras de orina debe ser de aproximadamente 6 meses (o menos en el caso de una nefrolitiasis activa), para un seguimiento optimizado de los pacientes (78).

Tamaño y espesor

Se considera en los compuestos potencialmente significativos que la presencia de unidades cristalinas superiores a 20-25 µm para los oxalatos cálcicos dihidratado (weddellita) y monohidratado (whewellita) y >100 µm para ácido úrico y fosfato cálcico hidrogenado indican la existencia de alteraciones patológicas (litiasis más alteraciones metabólicas o alteraciones metabólicas solitarias) (Figura 21, 22 y 23) (76).

Así mismo, la visión en todos los compuestos que cristalizan en unidades prismáticas (oxalato cálcico monohidratado, ácido úrico, fosfato cálcico) de la cara correspondiente al tercer eje cristalográfico (habitualmente no visible por la delgadez del prisma), constituye un signo inequívoco para una valoración patológica, puesto que indica que se están dando en la orina los condicionantes idóneos para el desarrollo y crecimiento del cristal. En el caso del oxalato cálcico dihidratado, el espesor se manifiesta por el crecimiento prismático de la cara de unión de las dos pirámides dando una unidad cristalina dodecaédrica frente a la habitual cristalización octaédrica. Es el mejor signo para definir la cristaluria de oxalato de calcio dihidratado como patológica (severa hipercalciuria más litiasis o severa hipercalciuria aislada) (Figura 24 y 25) (76).

Tasa de maclación y agregación

Se define como macla al crecimiento conjunto de dos o más cristales siguiendo una ley (plano, centro o eje de macla), de tal forma que ciertas direcciones reticulares son paralelas mientras otras están en posición inversa (Figura 26, 27, 28 y 29) (76).

La formación de maclas y su porcentaje relativo se esgrime como una propiedad de valor patogénico y elevado riesgo litógeno. En este sentido, cuanto más alta sea la facilidad de una sustancia para maclarse y más alta sea su tasa real de maclación en la muestra mayor será el riesgo. Este parámetro incluye a todas las cristalurias, sin embargo, el ácido úrico, cistina, fosfato bicálcico, oxalato cálcico monohidratado e indinavir son los compuestos de mayor capacidad de maclación, seguidos de oxalato cálcico dihidratado, sulfamidas y triamterene. Adicionalmente, la presencia de microagregados de unidades cristalinas o de sus maclas se considera como un factor de muy alto riesgo litógeno para todas las cristalurias (Figura 30, 31, 32 y 33) (76).

Número y cantidad

La desaparición de la cristaluria es el mejor indicador de una actividad litogénica bien controlada. Este resultado generalmente se alcanza en pacientes con formas comunes de calcio o nefrolitiasis. Sin embargo, la desaparición total de la cristataluria es un objetivo difícil de conseguir en enfermedades genéticas, como la hiperoxaluria primaria y la cistinuria, que tienen un proceso de cristalización permanente y muy activo. En estas enfermedades graves, una disminución parcial en la cantidad de cristales presentes en las muestras de orina es un objetivo más alcanzable a menudo suficiente para reducir la formación de cálculos.

Generalmente, la abundancia de la cristaluria se evalúa semicuantitativamente contando el número de cristales por campo de observación de alto aumento (400X) (más de 5 cristales debe reportarse como “Abundantes” y cuantitatuivamente por milímetro cúbico (mm3). En este sentido, se ha establecido que una cantidad abundante de cristales de oxalato de calcio monohidratada (whewellita) (> 200/mm3), es altamente sugestiva de hiperoxaluria primaria tipo 1 y se encuentra en prácticamente todos los pacientes con hiperoxaluria primaria no tratados, aunque esta enfermedad puede estar asociada con recuentos más bajos especialmente cuando la concentración de calcio es muy baja (<1 mmol / l).

Así mismo, la presencia de una cantidad abundante de cristales de brushita (> 500/mm3), un hallazgo muy infrecuente, debe impulsar la búsqueda de hiperparatiroidismo primario. Sin embargo, en los casos de formas graves de nefrolitiasis la cantidad de cristales puede evaluarse con mayor precisión determinando su volumen global ocupado por milímetro cúbico (Volumen Cristalino Global), expresado en mm3 /mm3, calculado como el producto del número de cristales por milímetro cúbico multiplicado por el tamaño medio de los cristales en micrómetros y por un factor numérico teniendo en cuenta la forma geométrica de los cristales específicos para cada especie. Las fórmulas propuestas para el cálculo de la abundancia de cristales de whewellita, weddellita, cistina e dihidroxiadedina se presentan en las (figuras 34 y 35) (79).

Al comparar los resultados clínicos y las variaciones en el volumen de cristales en muestras de orina seriadas, se han determinado los umbrales asociados con la recurrencia de cálculos en PH1 y cistinuria. En pacientes con PH1, se asocia un volumen de cristal <500 mm3 / mm3, con un menor riesgo de taponamiento tubular con cristales de oxalato de calcio (80), mientras que en los pacientes con cistinuria, el volumen de cristal de cistina > 3000 mm3 / mm3 es predictivo de la próxima recurrencia de cálculos de cistina, mientras que un valor inferior se asocia con una ausencia de recurrencia (81,82).

Conclusiones

La valoración de aspectos cualitativos de la cristaluria como la fase cristalina y morfología de los cristales urinarios patológicos o potencialmente patológicos, permite orientar el diagnóstico etiológico de ciertas entidades clínicas, muchas de ellas asociadas con la litiasis renal y/o el deterioro agudo o crónico de la función renal como la hiperoxaluria primaria o secundaria, hipercalciuria de causa congénita o adquirida, incluyendo el hiperparatiroidismo primario y secundario, intoxicación por etilenglicol o tolueno, hipocitraturia congénita o adquirida, hiperuricosuria primaria o secundaria, trastornos congénitos o adquiridos del equilibrio ácido básico de origen renal como la acidosis tubular renal tipo 1, infecciones urinarias con incrementada actividad ureásica bacteriana; errores innatos del metabolismo de los aminoácidos como cistinuria, xantinuria, tirosinemia y leucinuria, tratamiento prolongado con altas dosis de antibióticos y antivirales como las sulfamidas, aminopenicilinas, fluoroquinolonas, cefalosporinas, indinavir, atazanavir y Aciclovir, entre otros. Adicionalmente, la valoración de los aspectos cuantitativos relacionados al tamaño y espesor de los cristales, la tasa de maclación y agregación, la numeración y cantidad de cristales, así como la frecuencia de aparición de la cristaluria en el paciente; representan una herramienta valiosa para establecer el riesgo litogénico y el pronóstico de aparición o recurrencia de litiasis renal. En relación a la frecuencia, un índice de cristaluria ³ 0,50 es indicativo de actividad litogénica persistente y riesgo de recurrencia de cálculos. En cuanto al tamaño y espesor, se tiene que la presencia de unidades cristalinas con tamaños superiores a 20-25 µm para los cristales de oxalato de calcio dihidratado (weddellita) y monohidratado (whewellita) y mayor a 100 µm para ácido úrico y fosfato cálcico hidrogenado, indican la existencia de alteraciones patológicas y mayor riesgo litogénico, mientras que para todos los tipos de cristaluria una mayor facilidad de formación y porcentaje relativo de maclas y agregados es indicativo de riesgo litogénico. En cuanto a la cantidad, se ha establecido que más de 200 cristales de oxalato de calcio monohidratada (whewellita) por mm3, es altamente sugestivo de hiperoxaluria primaria tipo 1, y se encuentra en prácticamente todos los pacientes con hiperoxaluria primaria no tratados, mientras que la presencia de más de 500 cristales de fosfato cálcico (brushita) por mm3, es sugestivo de la presencia de un hiperparatiroidismo primario. Adicionalmente, para los casos de formas graves de nefrolitiasis por cristales de oxalato de calcio dihidratado (weddellita) y monohidratado (whewellita), cistina e dihidroxiadedina, la cantidad de cristales puede evaluarse con mayor precisión determinando el volumen cristalino gotal en mm3/ mm3. En este sentido se tiene que en pacientes con hiperoxaluria primaria tipo 1, un volumen cristalino global menor 500 mm3/mm3, se asocia con un menor riesgo de taponamiento tubular con cristales de oxalato de calcio, mientras que en los pacientes con cistinuria, un volumen cristalino global menor a 3000 mm3/mm3, se asocia con una ausencia de recurrencia de litiasis por cálculos cistina.

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