Copeptina como marcador bioquímico para el descarte temprano de Infarto agudo de miocardio

Introducción

Según la Organización Mundial de la Salud las enfermedades cardiovasculares (ECV) son la principal causa de muerte en todo el mundo. Cada año mueren más personas por ECV que por cualquier otra causa. En el 2015 murieron por esta causa 17,7 millones de personas, lo cual representa un 31% de todas las muertes registradas en el mundo. De estas muertes, 7,4 millones se debieron a la cardiopatía coronaria, y 6,7 millones, a los accidentes cerebrovasculares (ACV). Más de tres cuartas partes de las defunciones por ECV se producen en los países de ingresos bajos y medios (1).

En Venezuela, las afecciones del corazón y los vasos sanguíneos son la principal causa de muerte y representan una creciente carga sanitaria, social y económica (2). Así, en nuestro país, se estima que las afecciones del corazón y los vasos sanguíneos produjeron 52.706 muertes en el año 2015 (2). Este número de defunciones representó el 31% de toda la mortalidad y el 43 % de la mortalidad por enfermedad no transmisible (2).

La enfermedad isquémica del corazón, y particularmente el infarto de miocardio (IM), es la causa número uno de mortalidad cardiovascular en la población adulta venezolana (2). En efecto, en nuestro país, la cardiopatía isquémica es responsable de 31.338 muertes anuales, es decir, el 18% de toda la carga de mortalidad (2). Además, en Venezuela, el 58% de la mortalidad es por enfermedad cardiovascular y el 25% de la mortalidad por enfermedad no transmisible son atribuibles a la cardiopatía isquémica (2).

La estratificación del riesgo cardiovascular es una tarea central en la medicina de emergencia. El enfoque más actual y común para el diagnóstico de síndrome coronario agudo, está constituido por la determinación de troponina cardíaca en sangre, electrocardiograma y la clínica del paciente. Hoy en día se dispone de un nuevo biomarcador cardíaco llamado copeptina, el cual evaluado conjuntamente con la troponina cardíaca en una sola muestra del paciente, pareciera proporcionar un diagnóstico más rápido y accesible a la población en riesgo.

El objetivo de esta revisión es describir el uso diagnóstico y posible papel pronóstico de la copeptina en el servicio de emergencia del paciente con infarto al miocardio.

Arginina vasopresina (AVP)

La arginina vasopresina (AVP), también conocida como vasopresina u hormona antidiurética (ADH) es una de las hormonas clave del eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal (HPA). La AVP, es una hormona peptídica (nonapéptido) encontrada en la mayoría de los mamíferos incluyendo seres humanos, derivada de una preprohormona precursora que se sintetiza en el núcleo supraóptico y el núcleo paraventricular del hipotálamo, almacenándose en las vesículas secretoras de la parte posterior de la glándula pituitaria (neurohipófisis), donde se libera al sistema de circulación sanguíneo en respuesta a la reducción del volumen plasmático, aumento de la osmolaridad del plasma y la colescistoquinina en el intestino delgado, ejerciendo fuertes efectos vasopresores y antidiuréticos (3,4). La arginina vasopresina es degradada de prevasopresina a pro-vasopresina la cual migra a lo largo de los axones neuronales a la hipófisis posterior y es liberada subsecuentemente en tres fragmentos: vasopresina, neurofisina-II y copeptina.

Una vez secretada a la circulación, la vasopresina se acompaña de su proteína transportadora, neurofisina-II, la cual no tiene una actividad biológica independiente. La vasopresina es liberada por la vasopresinasa con una vida media de aproximadamente 15 minutos, y por eso se administra mediante infusión continua para el manejo del shock vasodilatador (5). Es importante en el control del balance de líquidos y la regulación vasomotora, se involucra de manera activa en coordinar las respuestas autonómicas y endócrinas a los trastornos homeostáticos. Por otra parte ejerce sus acciones a través de tres receptores acoplados, que se distribuyen hacia una amplia variedad de tejido: AVP1aR: se expresan en las células musculares lisas vasculares, hepatocitos, plaquetas, células del cerebro y células del útero; AVPV1bR: son expresadas en las células de la glándula pituitaria anterior y en todo el cerebro, especialmente en las neuronas piramidales del campo del hipocampo y en la periferia del páncreas; y AVPV2: (receptores V2) se expresan en el túbulo renal, principalmente en el túbulo contorneado distal y colector permitiendo la excreción de un menor volumen de concentrado de orina, también se expresa en el hígado donde su estimulación libera una variedad de factores de coagulación en la sangre (3). La activación de AVPR1A y AVPR1B estimulan la fosfolipasa C, mientras que la activación de AVPR2 estimula la adenilatociclasa (3).

En el sistema vascular, la arginina vasopresina incrementa la resistencia vascular periférica y por ende aumenta la presión arterial, tratándose de un importante mecanismo de compensación, para la restauración de la presión arterial en un shock hipovolémico como ocurre durante una hemorragia así como también ha estado implicada en la formación de la memoria, incluyendo reflejos retardados, imagen, memoria a corto y largo plazo (aunque el mecanismo sigue siendo desconocido) y responsable de la temperatura, por su liberación desde el hipotálamo proyectándose hacia la región del hipocampo (3).

En las últimas décadas, la arginina vasopresina, ha ganado mucha importancia por su utilidad diagnóstica a los estados de desorden de balance hidrolítico, secundario a enfermedades cardiovasculares, renales o patologías endocrinas (3).

Sin embargo, existe la preocupación en la actualidad acerca de la fiabilidad metodológica de los laboratorios en los ensayos para medir niveles de concentración plasmáticas de AVP, debido al hecho que en ex vivo (medición fuera de organismo, con un mínimo de alteraciones de las condiciones naturales) es inestable (4). Más del 90 % de AVP se une a plaquetas y se elimina rápidamente, resultando una subestimación de los niveles de AVP en casos de almacenamiento prolongado de muestras de sangre sin procesar (3,4). La complejidad preanalítica (como por ejemplo la extracción del péptido), y la falta de facilidad y disponibilidad de ensayos rápidos para determinar AVP, ha limitado el uso clínico del mismo, y debido a su pequeño tamaño que impide ser determinado por inmunoensayos de sándwich y que por las necesidades de ensayos competitivas requieren de mucho tiempo y son pocos sensibles (3). También la arginina vasopresina aislado del plasma es inestable, incluso cuando se almacenan a -20 °C (3).  

Fisiología de la copeptina

La arginina vasopresina se deriva de una proteína precursora de 166 aminoácidos preprovasopresina que es procesada desde el hipotálamo y sintetizada en las neuronas magnocelulares de los núcleos supraóptico y paraventricular. Posteriormente se transporta hasta la adenohipófisis a través de los axones terminales de las neuronas magnocelulares donde se almacenan en gránulos, los cuales consisten en un péptido señal, arginina vasopresina (AVP), neurofisina II y copeptina, en relación equimolar (3, 6). La copeptina puede actuar en conjunto con la nerofisina II (estructura compleja con muchos enlaces disulfuros intramoleculares asociada con AVP durante la maduración y el transporte) como una proteína transportadora de la AVP (3, 7, 8).

La copeptina es la parte carboxilo terminal de la proteína precursora preprovasopresina como se observa en la figura 2; es un largo péptido glicosilado de 39 aminoácidos que contiene un segmento central rico en leucina con una masa molecular aproximadamente 5 kDa, y que desempeña un rol importante en la correcta formación estructural del precursor de la arginina vasopresina (3, 7, 8). Recientemente, se ha caracterizado la estructura de la copeptina circulante, mediante técnicas cromatografícas, determinándose un peso molecular de 5 kDa. (7, 8). 

Copeptina como biomarcador

La copeptina es una hormona de estrés de importancia pronóstica y discriminadora de diagnóstico, con una correlación positiva entre el nivel de estrés individual y la gravedad de la enfermedad. Sin embargo, las concentraciones séricas de copeptina están determinadas por diversos factores, entre los que destacan la enfermedad per se y factores epigenéticos que condicionan la elevación de las concentraciones de hormonas de estrés que reflejan el daño al que está sometido el individuo por la enfermedad preexistente y guardan una relación lineal con el proceso de recuperación (89).

La copeptina es un biomarcador fácilmente medible que refleja la situación de estrés a la que está sometido el organismo. Las concentraciones de copeptina en pacientes sanos son de 1,70 a 11,25 pmol/L. Los hombres tienen valores ligeramente más altos que las mujeres, pero no es una diferencia significativa. A diferencia de muchos otros biomarcadores, la concentración plasmática de copeptina fue similar en los diferentes grupos de edad (9).

A diferencia de la AVP y el cortisol, la copeptina es estable tanto en suero y plasma a temperatura ambiente y puede ser fácilmente medido ex vivo como un fragmento de “sombra” de AVP en la circulación (9, 10), en ensayos de quimioluminiscencia manuales o completamente automatizados. El esquema de ensayo para la medición de copeptina se muestra en la Figura 3. El ensayo requiere un volumen mínimo de suero o plasma y el tiempo total para completar el análisis es de entre 20 y 30 minutos (9), lo cual es crítico para elegir un biomarcador útil en el entorno de las emergencias, por lo que es adecuada para las mediciones de rutina como alternativa a la AVP (10).

Copeptina en el infarto agudo de miocardio

El infarto agudo de miocardio (IAM) es una de las principales causas de muerte en los países industrializados y países del tercer mundo. Por lo tanto, es importante garantizar la detección temprana y la precisión del diagnóstico. Estas capacidades ayudarán a realizar intervenciones rápidas en el IAM y evitarán el alta prematura de pacientes con IAM no reconocidos en la emergencia (10). Los métodos más importantes en el diagnóstico del IAM son el electrocardiograma (ECG) y la determinación de la concentración sérica de troponina T cardíaca (cTnT), que complementan la evaluación clínica. La Tn cardíaca es superior a otros biomarcadores disponibles para el diagnóstico de IAM, incluida la mioglobina, la fracción MB de la creatina quinasa (CK-MB), la mieloperoxidasa y la proteína transportadora de ácidos grasos del corazón (11). A pesar de estos métodos y biomarcadores, la exclusión de IAM sigue siendo rigurosa. El ECG es de poca ayuda en la exclusión de AMI porque entre un cuarto y un tercio de los pacientes con IAM no muestran cambios significativos en el ECG en presencia de isquemia cardíaca aguda en curso. Sin embargo, el ECG es necesario para la identificación de pacientes con elevación del segmento ST (12). Los biomarcadores cardíacos convencionales, como CK-MB y TnT, no pueden ayudar en la exclusión rápida de IAM en pacientes que se presentan en el hospital en las primeras horas de presentar síntomas sugestivos de IAM. Esto se debe a que sus concentraciones no aumentan durante las primeras horas del IAM (13). Por lo tanto, la exclusión de IAM requiere el seguimiento de los pacientes entre un período de 6 a 9 horas y la toma de muestras de sangre en serie para la medición de la concentración de cTnT (12,14,15).

Para aumentar la precisión en la detección del IAM se ha desarrollado una troponina T cardiaca de alta sensibilidad (hs-cTnT), que permite medir concentraciones 10 veces inferiores a las anteriores. Este ensayo permite una mayor precisión y una detección más temprana del IAM. Sin embargo, a pesar de su capacidad para el diagnóstico más temprano del IAM, todavía hay un intervalo “ciego a la troponina” después del inicio del dolor torácico debido a la liberación retardada de troponina (16,17). El uso de este ensayo permite la detección de lesiones miocárdicas debidas a un amplio espectro de patologías que incluyen la isquemia miocárdica y la remodelación fisiológica de los miocitos. Aumenta el número de pruebas positivas al ingreso en comparación con los ensayos menos sensibles, lo que complica la clasificación y el manejo de los pacientes con dolor torácico (10).

Si el organismo se expone a estrés endógeno como el IAM, se activa el sistema AVP y la copeptina se excreta a la circulación independientemente de la necrosis de las células cardíacas (16). Después del inicio del dolor torácico, la copeptina se eleva en 3 a 4 horas, alcanzando un valor máximo en el primer día (14,17). Durante el segundo día, comienzan a disminuir lentamente y alcanzan una meseta después de 3 a 5 días. Desde el aspecto fisiopatológico, la disminución de la concentración de copeptina solo un día después de la isquemia miocárdica puede indicar un ajuste al estrés neurohumoral por activación del sistema AVP después del IAM (17). La copeptina aumenta en un momento en que otros biomarcadores aún son indetectables. Las concentraciones de CK-MB, TnT y hs-cTnT alcanzan valores máximos después de más de 14 horas y regresan a sus valores normales más lentamente (13). La copeptina es más sensible que la cTnT y la mioglobina dentro de las primeras 3 horas de la detección del IAM. La sensibilidad de la copeptina es del 75,2 % (punto de corte > 9,8 pmol/L), la cTnT del 43 % (punto de corte > 0,03 μg/L) y la mioglobina del 62,3 % (punto de corte > 107 ng/mL). Sin embargo, en la exclusión final del IAM, la copeptina no es capaz de reemplazar a la cTnT, sino que solo permite tomar decisiones más tempranas en la práctica clínica. La combinación de copeptina y cTn, en comparación con solo cTn, mejora la precisión diagnóstica del IAM alcanzando una sensibilidad del 85,1% y un valor predictivo negativo (VPN) del 92,4% a las 3 horas del inicio del dolor torácico. La sensibilidad y el VPN más altos se lograron con 9,8 pmol/L como punto de corte que representa el percentil 95 (18). Reichlin et al. reportaron una mayor sensibilidad y VPN utilizando ambos marcadores en la exclusión de IAM. Una concentración de copeptina < 14 pmol/L en combinación con un TnT ≤ 0,01 μg/L descarta IAM en la presentación con una sensibilidad del 98,8 % y un VPN del 99,7 % (15). Por lo tanto, tal combinación de biomarcadores permitiría la exclusión rápida y precisa del IAM en una etapa temprana de presentación sin necesidad de tomar muestras de sangre en serie (12). Esta estrategia de utilizar más biomarcadores (cTnT o hs-cTnT para la detección y cuantificación de la necrosis miocárdica, y copeptina para la cuantificación del estrés endógeno) para evaluar el resultado después del IAM tiene una ventaja porque incluye varias vías patológicas y puede tener importancia pronóstica (11,13,15).

En un estudio reciente, Lotze et al. encontraron una correlación positiva entre hs-cTnT y copeptina en el momento de la presentación inicial del IAM (r = 0,41; P < 0,001). El valor de corte de 0,014 μg/L para hs-cTnT se puede utilizar para la exclusión rápida de IAM con una sensibilidad del 92,3 %, una especificidad del 53,5 %, un valor predictivo positivo (VPP) del 16,7 % y un VPN del 98,6 %. Los valores correspondientes para la copeptina son 69,2%, 47,3%, 11,7% y 93,9%, respectivamente. Valor de corte de 0,014 μg/L para hs-cTnT en combinación con un valor de copeptina < 14 pmol/L al ingreso excluye IAM con una sensibilidad del 100 %, especificidad del 34,9 %, VPP del 13,4 % y VPN del 100 % , lo que indica que esta combinación de biomarcadores tiene una mayor precisión diagnóstica que el uso de solo hs-cTnT o copeptina (17). Además, Meune et al . informó que la combinación de hscTnT y copeptina al ingreso en comparación con el uso de hs-cTnT aumentó la detección del síndrome coronario agudo (SCA) en un nivel similar al de la medición en serie de hs-cTnT. La combinación de hs-cTnT y copeptina al ingreso excluye el SCA con una sensibilidad del 86,7 % y un VPN del 82,6 % (el valor de hs-cTnT de 0,014 μg/L es el percentil 99 del ensayo; el valor de corte de copeptina es 14 pmol /L). La sensibilidad de solo la hs-cTnT medida al ingreso fue del 73,3 % y el VPN del 76,5 %, mientras que la sensibilidad y el VPN de la hs-cTnT medida después de 3 horas fue del 83,3 % y el 83,9 %, respectivamente (16).

 La concentración de copeptina es significativamente mayor en pacientes con sospecha de SCA con diagnóstico final de IAM en comparación con pacientes con sospecha de SCA con diagnóstico final diferente. Estos diagnósticos incluyen angina inestable y otras causas cardíacas y no cardíacas de dolor torácico (13). Los pacientes con angina inestable tienen una concentración de copeptina similar a la de los pacientes con otras causas de dolor torácico (15). Por lo tanto, la isquemia, siempre que no se acompañe de necrosis (p. ej., angina inestable), no provoca una mayor secreción de copeptina que otras causas de dolor torácico. Además, la copeptina no puede discriminar a los pacientes con angina inestable de los pacientes con dolor torácico no isquémico (15).

Conclusión

La copeptina, es un biomarcador liberado en la circulación bajo estrés endógeno, que puede ser usado en el descarte de síndrome coronario agudo como un marcador de alto pronóstico. La copeptina en combinación con la Troponina T cardíaca (cTnT) podría ser considerado un biomarcador potencialmente prometedor en el diagnóstico de IAM. Sin embargo, la copeptina aún está en pañales y se necesita más investigación para demostrar su utilidad clínica.

Referencias

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