Candidemia en el Instituto Médico La Floresta. Años 2008-2016

Introducción

La morbimortalidad por las enfermedades fúngicas invasoras en las últimas décadas juega un papel importante en la salud pública, incrementándose significativamente por el elevado número de paciente con inmunosupresión, el uso de antimicrobianos de amplio espectro, la frecuencia en la realización de trasplantes de órganos, entre otras; siendo la candidiasis invasora una de las infecciones asociadas a la atención en salud (IAAS) en este tipo de pacientes (1-3).

Los diversos programas de vigilancia reportan cambios en la distribución de las especies de Candida, así como el patrón de susceptibilidad a nivel mundial, observándose un descenso de la frecuencia del complejo Candida albicans del 90 % en los años 70 hasta un 50 % en la actualidad, a favor de especies de Candida no albicans como complejo C. glabrata, complejo C. parapsilosis, C. tropicalis y C. krusei; así como la aparición de especies de levaduras poco frecuentes como C. guilliermiondii, C. famata, C. lipolytica, complejo C. haemulonii, Trichosporon beigelii, Rhodotorula spp., entre otras. La candidemia continúan siendo la infección fúngica más frecuente, presentándose entre 15 a 20 % de todas las infecciones en sangre (1,4-6).

En los EEUU., Candida spp., es la cuarta causa de infección del torrente sanguíneo causada por C. albicans entre 40 y 55 %, seguida de C. glabrata con 20 a 24 % de cepas (2,7-9). En un estudio multicéntrico en América Latina, Ecuador tuvo un 52,2 % de infecciones por C. albicans, mientras que en Honduras y Venezuela las candidemias por C. albicans fueron de 27,4 % y 26,8 % respectivamente. El complejo C. parapsilosis fue el más prevalente en la mayoría de los países. En Honduras C. guilliermondii mostró un 20,7 % de frecuencia, un valor alto respecto a los otros países participantes, y es la tercera especie de Candida más frecuentemente aislada en ese país. La mayor frecuencia del complejo C. glabrata se observó en Brazil con un 10 %, mientras que la más baja fue en Venezuela con un 2,4 % (5).

En Venezuela son escasas las publicaciones que se conocen sobre la frecuencia real de estas infecciones a nivel de instituciones privadas de salud, por lo que es difícil suponer la distribución y susceptibilidad de levaduras causantes de candidemias, ya que los estudios nacionales existentes han sido realizados por el Instituto Nacional de Higiene “Rafael Rangel” como centro de referencia nacional y ciertos hospitales públicos. Teniendo en cuenta la importancia de la candidemia como micosis invasora y su comportamiento frente a los antifúngicos más utilizados en la actualidad sobre todo en centros de salud privados, el presente estudio evaluó la frecuencia de especies circulantes del género Candida aisladas de hemocultivos, además del perfil de susceptibilidad durante los años 2008-2016 en el Instituto Médico la Floresta.

Materiales y métodos

Tipo de estudio: Se diseñó un estudio descriptivo, observacional y retrospectivo de corte transversal. Se realizó una revisión de los registros de pacientes con hemocultivos como, edad, género, si eran pacientes oncológicos o no y episodios de candidemia, en el departamento de Microbiología del Instituto Médico la Floresta entre enero del 2008 hasta diciembre del 2016. Población y muestra: Se procesaron 8215 botellas de hemocultivos mediante el equipo automatizado bact/ ALERT®.

Criterios de inclusión y exclusión: Se incluyeron todos los hemocultivos positivos mediante la alarma emitida por el equipo, donde la coloración de Gram era compatible con estructuras fúngicas levaduriformes, además de los hemocultivos positivos de un mismo paciente con varios episodios de candidemia con una diferencia de 30 días entre un episodio y otro. Se excluyeron los hemocultivos positivos cuya coloración de Gram pertenecía a otros microorganismos diferentes a estructuras levaduriformes y con hemocultivos positivos dentro de los 30 días del diagnóstico por candidemia con la misma especie de Candida.

Identificación de los aislados: Una alícuota de las botellas positivas previa centrifugación fueron sembradas en medios diferentes para observar su crecimiento tales como: agar Sabouraud dextrosa (Oxoid-USA), agar Mycosel (Oxoid), agar Cromogénico (Oxoid). También fueron utilizadas pruebas convencionales como morfología en agar CorMeal (Oxoid), filamentización en suero y sistema automatizado VITEK®2-Compact para la identificación de cada especie.

Estudio de las pruebas de susceptibilidad: Los inóculos se prepararon a partir de las colonias de los aislamientos sembrados en agar Sabouraud dextrosa; las colonias se suspendieron en solución salina estéril ajustando a 0,5 en la escala de McFarland en un densitómetro (DensimatTM, bioMérieux) a 530 nm. Para el estudio de la sensibilidad se utilizó el método Etest® (AB bioMérieux) bajo las instrucciones del fabricante (9); con el uso del agar Müeller Hinton modificado, suplementado con glucosa al 2% más azul de metileno recomendado por el documento M44 del Instituto de Estándares Clínicos y de Laboratorio (Clinical and Laboratory Standards Institute, CLSI) (10). Sobre el agar en placas de Petri se colocaron para cada especie y en placas individuales las tiras de fluconazol (FL), voriconazol (VO), anfotericina B (AB) y caspofungina (CS). Las placas se incubaron a 35 °C y la CMI se leyó a las 24 h, con un tiempo final máximo de 48 h, ajustándose su lectura a los puntos de corte descritos en el documento M60-CLSI) (11). Para AB, se utilizaron los puntos de corte epidemiológicos sugeridos por Pfaller, et al: S = ≤ 1; R = ≥ 2 (12).

Control de calidad: para el control de calidad de los medios de cultivo y las pruebas de susceptibilidad de los aislados se utilizaron las cepas de la Colección Americana de Cultivos (American Type Culture Collection), ATCC®: Candida parapsilosis (ATCC 22019), Candida krusei (ATCC 6258).

Análisis estadístico: se llevó a cabo mediante el programa Excel de Window 2010, donde se utilizaron medidas de tendencia central, como frecuencia, media geométrica y porcentajes.

Consideraciones bioéticas: el diseño y ejecución de este estudio se apegó a los principios de la Declaración de Helsinki, respetando la confidencialidad de los datos y resultados obtenidos.

Limitaciones: una limitante del estudio fue que no se pudo obtener información de importancia epidemiológica como enfermedad de base, administración de antifúngicos antes o durante el diagnóstico, presencia de catéteres y total de pacientes con hemocultivos negativos; por lo que solo se discutirá la frecuencia de especies de Candida causantes de candidemia.

Resultados

De 8215 botellas de hemocultivos positivos , de las cuales 8010 (97,5 %) fueron positivas para bacilos gramnegativos y cocos grampositivos, y 205 botellas resultaron positivas para hongos, donde 195 (93 %) pertenecían a especies frecuentes del género Candida, figura 1; y 14 (7 %) a especies de Candida y levaduras emergentes o poco comunes las cuales describiremos, pero no serán discutidas en el estudio, tales como: C. guilliermondii 2 (1 %), C. famata 2 (1 %), C. pelliculosa 1 (0,5 %), C. lipolytica 1 (0,5 %), complejo C. haemulonii 1 (0,5 %), Rhodotorula mucilaginosa 3 (1,5 %), Trichosporon spp. 2 (1 %), complejo Cryptococcus neoformans 1 (0,5 %) y Aureobasidium pullulans 1 (0,5 %). El aislamiento total de este tipo de hongos representó el 2,5 % de microorganismos causantes de septicemia en la institución.

Las 209 especies de Candida y otros géneros de levaduras fueron aisladas de 186 pacientes, de los cuales 99 (53 %) eran pacientes masculinos con edades comprendidas entre 1-97 años y una media de 56,64; ochenta y ocho (47 %) eran pacientes femeninas con edades entre 1-94 años y una media de 55,75. En general 103 (55 %) pacientes eran oncológicos y 84 (45 %) no oncológicos. De los 186 pacientes, 170 pacientes presentaron un episodio de candidemia causado por 1 especie de Candida; 10 pacientes presentaron un solo episodio de candidemia causado por 2 especies de Candida diferentes; 2 pacientes presentaron 1 episodio de candidemia causado por 3 cepas diferentes de Candida; 1 paciente presentó 2 episodios de candidemia causado por 2 cepas diferentes de Candida; 2 pacientes presentaron 2 episodios de candidemia causados por 3 cepas diferentes de Candida y 1 paciente presentó 3 episodios de candidemia causados por 3 especies diferentes de Candida.

En los años 2008 y 2014, C. tropicalis fue la especie mayormente aisladas; mientras que en los años 2009-2013 y 2015-2016 el complejo C. parapsilosis ocupa el primer lugar como causante de candidemias, figura 2.

La susceptibilidad a los antifúngicos en las especies de Candida más comunes se observan en la tabla 1.

Discusión

Se presenta el primer estudio sobre candidemia como la causa más común de infecciones fúngicas invasoras en el Instituto Médico la Floresta (en el período comprendido entre el 01 de enero 2008 hasta el 31 de diciembre 2016). La candidemia se ha convertido en un problema importante a nivel mundial sobre todo en pacientes hospitalizados por periodos prolongados expuestos a antibióticos, terapia inmunosupresora, nutrición parenteral y procedimientos médicos invasivos; y aunque ha disminuido sutilmente en algunos países, la incidencia crece continuamente en América Latina y el resto del mundo (7,8). El programa ARTEMIS DISK Global Antifungal Surveillance para el 2007 incluyó un registro sobre candidemia en 127 centros hospitalarios de 39 países, expresando que solo cinco especies de Candida: C. albicans, C. glabrata, C. tropicalis, complejo C. parapsilosis y C. krusei representaron el 92% de casos de candidemia (8), resultados similares a los obtenidos en el presente estudio en cuanto a las especies más frecuentes causantes de candidemia.

En el presente trabajo de investigación el complejo C. parapsilosis ocupó el primer lugar con 41,63 % de los aislados de Candida no albicans respecto a un 12,44 % de C. albicans en 7 de 9 años evaluados, resultados similares a estudios nacionales (13-15), y en España (16). Un estudio venezolano demostró que la especie del complejo C. parapsilosis que más circula como causante de candidemias en el país es C. parapsilosis sensu stricto (17). La fuente de adquisición del complejo C. parapsilosis es exógena; en pacientes con cáncer las candidemias oscilan entre 12-15 %, así como neonatos en unidades de cuidados intensivos, asociándose generalmente con la colonización de catéteres venosos centrales, nutrición parenteral y las manos del personal de salud (5,7,8,14); relacionándose las candidemias por el complejo C. parapsilosis con una mortalidad global del 8 % (18). Al comparar el perfil de susceptibilidad de este estudio con un estudio multicéntrico a nivel mundial realizado por Castanheira, et al. (19), se observó que para FL y VO la sensibilidad fue 88,4 % y 99 % respectivamente y en el estudio multicéntrico fue de 95,7 % y 96,4 % respectivamente; mientras que para caspofungina la sensibilidad fue del 100 % para ambos estudios.

La candidemia por C. tropicalis han sido asociadas con cáncer, especialmente con leucemia aguda, neutropenia y mucositis en la población en edades avanzadas (18), y ha sido reportada como segundo agente etiológico causante de candidemias en países de Latinoamérica como Brazil y Colombia (7,20,21), resultados que coinciden con el presente estudio donde C. tropicalis ocupó el segundo lugar en aislamientos con un 21,53 %, resultando esta especie responsable de una gran proporción de infecciones en el torrente sanguíneo. Veintiuno (50 %) de 42 pacientes con candidemia por C. tropicalis eran oncológicos con predominio de tumores sólidos, con una media de edad ≥ 60 años, datos que concuerdan con la literatura donde C. tropicalis se aísla de hemocultivos de pacientes ≥65 años de edad, con importantes factores de riesgo subyacentes, como cirugía abdominal, tumores sólidos o tratamientos prolongados con corticoesteroides (8). En un estudio multicéntrico de pacientes con cáncer en Taiwan, C. tropicalis fue la especie más aisladas con una tasa de resistencia a FL del 13,9 % (22). Otro estudio en el 2013 con 1846 aislamientos clínicos de 31 países, C. tropicalis reflejo 11.6% de resistencia a FL (23), resultados similares a los obtenidos en la presente investigación donde la resistencia a FL fue del 13 %. A nivel mundial la frecuencia de candidemias por C. tropicalis oscila entre un 4-25 %, con una mortalidad global del 33-90 % (18,24).

Estudios recientes informan que Candida glabrata es la segunda especie más frecuente causante de candidemias en centros de salud en los Estados Unidos, Australia y países del norte de Europa (8), así como en varios centros de salud en Brasil (6,25). Algunos autores han vinculado el uso institucional o individual de fluconazol a la selección de C. glabrata, especialmente en los centros oncológicos (22,23). Un estudio que incluyó 79 centros de salud y un total de 1752 aislamientos de Candida, C. glabrata fue la única especie en la que se informó resistencia a azoles y equinocandinas (25). En el presente estudio C. glabrata fue la tercera especie de Candida más aislada con 30 (14,35 %) cepas, donde 29 cepas estuvieron por debajo de la categoría resistente con una CMI <32 μg/mL y 1 cepa fue categorizada como resistente con una CMI ≥32 μg/mL para FL de acuerdo a los nuevos puntos de corte del documento CLSI-2017; en lo referente al número de cepas con CMI <32 investigadores recomienda dosis altas de fluconazol independientemente de las CMI obtenidas para el tratamiento de candidemias por C. glabrata (8). En cuanto a las equinocandinas específicamente CS, la resistencia en este estudio fue del 10 %, resultado que difiere a los reportados por Castanheira, et al. (19), que informan un 2,5 % de resistencia, pero se relaciona con otros estudios independientes donde informan resistencia a las equinocandinas entre un 2-10 %, a la vez contrastando con estudios europeos donde la resistencia es <1 % (23). De acuerdo a las Guía de práctica clínica para el manejo de la candidiasis de la Asociación de Enfermedades Infecciosas de América (Infectious Diseases Society of America-IDSA), la primera línea de manejo para candidemias por C. glabrata son las equinocandinas sobre todo en pacientes con neutropenia y cáncer (20,23,24). En este estudio 18 (72 %) de 25 pacientes con C. glabrata eran pacientes oncológicos.

Las tasas de resistencia a FL en América Latina para C. glabrata son más bajas (10–13 %) que en EE. UU. (18–20 %) (26). Sin embargo, en Brasil se observó un aumento significativo de candidemias por C. glabrata en dos periodos consecutivos estudiados (1995–2003/2005–2007), principalmente en hospitales con mayor uso de FL en el tratamiento de la candidiasis invasora (25). El programa de vigilancia antimicótica ARTEMIS informó un aumento de candidemias por C. glabrata, del 18% (periodo 1992–2001) al 25% (periodo 2001–07), y un aumento en la resistencia al FL del 9% al 14%, durante los mismos períodos (19). En el 2013 otro estudio con 1846 aislamientos clínicos de 31 países, C. glabrata reflejo 11.9 % de resistente a FL (23).

A pesar de que en las últimas décadas ha habido cambios importantes y progresivos en la etiología de la candidiasis invasora en diferentes grupos de pacientes y entornos hospitalarios, C. albicans sigue siendo la especie predominante en la mayoría de los estudios de candidemia, con incidencias que oscilan del 11,5 % en Turquía, del 32 % en México, Taiwán, Austria y Suecia hasta un 60 % y en América Latina hasta un 37,6 % (7,8,26), siendo entonces la causa más común de candidemia en todo el mundo, representando el 62% de los casos (6-8). Sin embargo, en algunos estudios venezolanos, C. albicans ha ocupado el tercer y cuarto lugar como causante de candidemias (13, 27), resultados comparables con el presente estudio donde C. albicans ocupó el cuarto lugar con un 12,44 %, situación que probablemente se deba a que en estos estudios la candidemia se presenta en pacientes con alto riesgos particulares que se asocian al aislamiento de especies distintas a C. albicans, además el uso profiláctico con FL que preselecciona C. glabrata y C. krusei (22,23). El 55 % de los pacientes en este estudio fueron oncológicos, condición favorable para la candidemia por Candida no albicans. De igual forma a pesar que a nivel mundial C. albicans sigue ocupando el primer lugar como causante de candidemias las especies de Candida no albicans siguen en ascenso.En cuanto a la susceptibilidad de C. albicans en este estudio, todas las cepas fueron sensibles a los antifúngicos ensayados, resultados muy similares con los obtenidos por Castanheira, et al., donde el porcentaje de sensibilidad a FL fue de 99,6 %, VO 99,9 % y CS 99,8 % (19), a pesar de que las CMI50 y CMI90 para FL y VO en este estudio estuvieron por encima de 2 diluciones y las CMI50 y CMI90 para AB fueron inferiores por tres diluciones respecto a ese estudio multicéntrico.

Otra de las especies más comunes como C. krusei ha sido relacionada en determinados centros de salud a profilaxis con FL, así como en pacientes con leucemia, trasplante de progenitores hematopoyéticos y neutropenia, aunado al uso de vancomicina y linezolid (18, 20), sin embargo, es una de las especies de Candida con menor incidencia causante de candidemia (5, 19). En el presente estudio los aislados de C. krusei fueron escasos 7 (3,35 %), similares a un estudio nacional (27), así como también a estudios en Brazil, Colombia y otros países (6, 21,25, 26,28); con un 14 % y 28,6 % de resistencia a VO y CS respectivamente, resultados que difieren a los reportados por Castanheira, et al. (18), donde C. krusei fue sensible 100 % a VO y CS. Los resultados del presente estudio respecto a VO y CS pudieron verse influenciados por el número de cepas aisladas y la enfermedad de base de los pacientes, ya que de los 5 pacientes que presentaron candidemia por C. krusei, 4 eran oncológicos con neutropenia y 1 presento 2 episodios de candidemia en el mismo año por esta especie de Candida. Estos pacientes recibieron CS por tiempo prolongado y también habían recibido FL como terapia profiláctica, donde FL pudo haber desencadenado una reacción cruzada con respecto a VO. Esto pudiera explicar la resistencia observada en estos dos antifúngicos en esta especie de Candida. La mortalidad global a nivel mundial por C. krusei oscila entre 30-70 % (18).

La distribución epidemiológica de levaduras poco frecuentes es muy baja, reportes indican que la proporción de estas como causantes de fungemias es de 1-3 %, y la variabilidad de la susceptibilidad en cuanto a resistencia es observada en FL y equinocandinas (8, 28). En el presente estudio este tipo de microorganismos fúngicos se presentaron en un 6,7 %, resultados ligeramente superiores, pero que en números relativos son bajos concordando con otros estudios hasta el momento (8,19, 28).

Finalmente observamos que en este centro de salud privado las especies de Candida no albicans superan a C. albicans como causantes de candidemia, siendo el complejo C. parapsilosis el principal agente fúngico causante de infecciones en el torrente sanguíneo con un 41,63 %. Es importante identificar hasta especie el género Candida, sobre todo las más frecuentes, así como también realizar las pruebas de susceptibilidad, ya que estos dos parámetros permiten monitorear los posibles cambios en la distribución de las especies y la resistencia a las drogas antifúngicas, y de esta manera poder ayudar al clínico a establecer estrategias de tratamiento en las instituciones de salud. Esta frecuencia va a estar influenciada en cada institución de salud por la edad del paciente, tiempo de hospitalización y enfermedad de base.

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