Epidemiología de las enfermedades fúngicas invasoras

Introducción

Los hongos son organismos eucariotas, unos se caracterizan por la formación de estructuras filamentosas y otros por presentar estructuras unicelulares como las levaduras, estas estructuras van a ser las formas invasivas patógenas para el humano produciendo alergias o infecciones fúngicas (1). En las últimas décadas las infecciones por micosis invasoras se han presentado como un importante problema de salud pública, bien sea de origen nosocomial o asociadas a cuidados sanitarios (2), en gran parte también por el aumento de la población en riesgo. Las enfermedades fúngicas invasoras (EFIs) están asociadas a elevadas tasas de morbilidad y mortalidad debido a lo dificultoso que es hacer un diagnóstico precoz, lo que conlleva a un retraso en la aplicación del tratamiento adecuado (3).

Entre los pacientes susceptibles a desarrollar una EFI se encuentran los huéspedes inmunosuprimidos por quimioterapia, presencia de tumores sólidos, hematológicos con o sin ausencia de neutropenia y disfunción cualitativa de neutrófilos, receptores de trasplantes hematopoyéticos o de órganos sólidos, los que presentan disfunción en la inmunidad celular debido al uso prolongado de corticosteroides e inmunosupresores, infectados por VIH, cirugías de gran investidura, pacientes con enfermedades autoinmunes, los que reciben terapias biológicas, prematuros, en edad avanzada y críticamente enfermos (2,3,4). Esta diversidad en la inmunidad y los avances en la medicina ha conllevado a cambios significativos en la epidemiología de las infecciones por hongos y en la utilización de los antifúngicos para la prevención y tratamiento empírico de estas micosis (5).

Las EFIs más frecuentes en estos pacientes es la causada por Candida spp., que a veces es clínicamente indistinguible de la septicemia bacteriana, seguida aunque en menor frecuencia de micosis respiratorias o diseminadas causadas por hongos filamentosos como Aspergillus, Scedosporium, Fusarium, Acremonium, Zigomicetos y Pneumocystis, y hongos pertenecientes a la división Zygomycota. También se encuentra involucrado Pneoumocystis jirovecii (6). En la actualidad la candidiasis invasora es la cuarta causa de infección nosocomial en los EE.UU y Europa, además de ser el tercer agente microbiano en aislarse de hemocultivos en las Unidades de Cuidados Intensivos (UCI), su mortalidad se ha atribuido en un 25-38%. La aspergilosis invasora se presenta en 1,25% en paciente de UCI, pero con una alta incidencia de mortalidad que puede ir de un 40-100% (7). En la presente revisión se analizarán aspectos epidemiológicos y ciertos tópicos clínicos de los agentes fúngicos más relevantes y comúnmente aislados en las EFIs, específicamente en pacientes que presentan una alteración en el sistema inmunológico.

Epidemiología de las levaduras como causantes de EFIs

La candidiasis de mucosa (orofarígea, vaginal y esofágica) han disminuido por la aparición de los antirretrovirales de alta eficacia. Candida albicans (C. albicans) sigue siendo la más identificada, pero debido a la aplicación preventiva con antifúngicos se han incrementado aislamientos de Candida no albicans entre ellas tenemos: complejo Candida glabrata (C. glabrata), Candida krusei (C. krusei), complejo Candida parapsilosis (C. parapsilosis), Candida tropicalis (C. tropicalis), Candida dubliniensis (C. dubliniensis), etc (7). El género Candida es el más aislado como causante de fungemias, se le atribuye una tasa de mortalidad de un 39% en pacientes con cáncer (8).

La candidiasis invasiva sigue presentándose como la micosis más oportunista en el mundo y una de las principales causantes de fungemia nosocomial (5). McNeil et al (9), en un estudio realizado en Estados Unidos reseñó que las EFIs eran la séptima causa más frecuentes de infecciones causadas por microorgansimos y que Candida era la cuarta causa de infección en pacientes hematológicos. Arendrup et al. (10), en un estudio sobre fungemias durante un período de dos años (2004-2006), presentaron una alta incidencia, refiriendo 1.089 episodios que reflejan 104 casos anuales por millón de habitantes.

En América Latina, específicamente la red Brasileña de candidemias reportó una incidencia global de 2.49 casos por cada 1.000 ingresos hospitalarios o 0.37 casos por 1.000 pacientes-día (11). En los Estados Unidos oscila entre 60 y 240 episodios por millón mientras que en las publicaciones Europeas varía entre unos 25 y 50 episodios por millón en un año (12). Canadá presenta 0,45 casos por cada 1.000 ingresos hospitalarios, Europa: 0,20 a 0.38 casos por cada 1.000 ingresos hospitalarios, Francia: 0,17 casos por cada1.000 ingresos hospitalarios, Noruega: 0,17 casos por cada 1.000 ingresos hospitalarios, Hungría: 0,20 a 0,40 casos por cada 1.000 ingresos hospitalarios, Italia: 0,38 casos por cada 1.000 ingresos hospitalarios, España: 0,76 a 0,81 casos por cada 1.000 ingresos hospitalarios, una UCI pediátrica en Argentina señaló 1.09 casos por 1.000 ingresos hospitalarios (11). En España-Barcelona, obtuvieron 51% de aislamientos de C. albicans de 345 episodios de candidemias, seguidas por C. parapsilosis con 23% y C. tropicalis con 10%, produciendo una incidencia anual de 4,3 casos/100.000 habitantes, además de que el 89% de estos pacientes tenían catéter venoso central (13).

Un estudio Brasileño reseña que C. albicans representó un 49,9%, C. tropicalis 20,9%, C. parapsilosis 20,5% y C. glabrata solo un 4,9%; esta misma distribución se ha presentado y ha permanecido en Brasil, Argentina y Chile a través del tiempo (14). Otro estudio multicéntrico realizado en Colombia, Ecuador y Venezuela, la proporción fue de 62% para C. albicans, 11% para C. parapsilosis, 8,5% C. tropicalis y 3,5% para C. glabrata (15). Los resultados de estos estudios son diferentes a los presentados por investigadores de los Estados Unidos, donde C. glabrata es la más aislada, mientras que C. parapsilosis se relaciona con los recién nacidos; en América Latina C. parapsilosis se distribuye en todas las edades (5, 7,11). También existen otro tipo de levaduras que no son usuales pero que se están incrementando específicamente en pacientes inmunocomprometidos y con dispositivos intravasculares como son los géneros Trichosporom spp., Geotrichum spp. y Rhodotorula spp., causantes de fungemias (7).

En Venezuela un estudio piloto donde participaron diversos centros de salud públicos y privados, específicamente del área metropolitana, identificaron 154 aislados provenientes del torrente sanguíneo, donde C. tropicalis (60) fue la mayormente aislada, seguida de C. parapsilosis (40), C. albicans (29), C. glabrata, C. lusitaniae (7), C. krusei (4) y Candida spp. (2), (16). Moreno et al (17); en un estudio de un centro privado de salud procesaron 14935 hemocultivos, de los cuales 125 resultaron positivos para Candida refiriendo el siguiente orden: C. parapsilosis (55), C. tropicalis (27), C. glabrata (18), C. albicans (14), C. krusei (6) y 5 de otras especies de Candida. Otros estudios sobre candidemia en Venezuela han reportado porcentajes variables de aislamientos de Candida spp. como causantes de infección nosocomial. Estos aislamientos de Candida causantes de fungemias van a depender del centro hospitalario en estudio. (18,19,20,21).

La criptococosis es otro tipo de infección micótica, causada por especies levaduriformes del Complejo Cryptoccocus neoformans, que ha tenido su incremento antes de la terapia antirreotroviral en los pacientes con VIH y su forma diseminada afecta del 5 al 10% en estos pacientes. La meningitis subaguda o la meningoencefalitis es la presentación clínica más común (22).

Un estudio en América Latina sobre criptococosis donde participaron países como Colombia, Chile, México, Perú, Guatemala, Argentina, Venezuela y España, con un total de 340 aislamientos clínicos, veterinarios y ambientales, 177 aislados clínicos provenían de pacientes con SIDA 86% eran serotipo A, 7,4% fueron hibrido serotipo AD, 3,4% fueron serotipo D y el resto pertenecían a los serotipos B y C (11). Un estudio realizado durante 12 años en Colombia, evaluaron 178 aislados clínicos, donde el 91,1% pertenecían al serotipo A, 8,4%, al serotipo B y 0,5% al serotipo C. No se encontraron serotipos D o AD (23).

Singh et al. (24); reportan un estudio de 111 trasplantados hepáticos, donde la criptocococis se instauro después de los 21 meses de haberse realizado el trasplante. 54% (60/111) tuvieron afección pulmonar, 52,2% (58/100) presentaron afección en el sistema nervioso central y 8,1% (15/111) la infección se evidenció en piel, tejidos blandos y sistema osteoarticular. La tasa de mortalidad en esta investigación a los 90 días de instaurarse la criptococosis fue de 14% (16/111).

Otro estudio presentado por Rees et al (25); observaron durante un año 178 EFIs por millón de habitantes en San Francisco-California, describiendo 73 casos de Candida y 65 casos de Cryptococcus, por millón de habitantes. Cabe destacar que el alto número de aislamientos de Cryptococcus se debe a pacientes infectados por VIH antes de ponerse en boga el tratamiento antirretroviral de gran efectividad.

Con el advenimiento de la terapia antirretroviral de alta capacidad se ha observado una disminución en la incidencia de infecciones oportunistas principalmente la criptococosis. Un estudio realizado en Brasil reporta que en pacientes con SIDA para el año 1995, existía un 7,7% con esta infección la cual se redujo para el año 2001 a 3,1% (26). Otro estudio chileno que evaluó 1.057 pacientes VIH señaló que la prevalencia por meningitis criptococócica se redujo de 3,4% a 0% (11). 

David et al. (27), reportaron 235 casos de criptococosis, 52 casos eran pacientes con trasplante de órganos sólidos, 107 tenían VIH y 76 no eran trasplantados ni presentaban infección por VIH, y 48% de los trasplantados presentaron meningitis criptococica.

Epidemiología de la aspergilosis como causante de EFIs

La aspergilosis invasora (AI) es un problema en ascenso en pacientes con el Virus de Inmunodeficiencia Adquirida (VIH), así como pacientes trasplantados de órganos sólidos y neoplasias hematológicas, el principal agente fúngico involucrado es Complejo Aspergillus fumigatus (A. fumigatus), también se describen casos por Complejo Aspergillus flavus y Aspergillus terreus (12, 28); en un estudio sobre la epidemiología y la evolución de las EFIs en pacientes con receptores de órganos sólidos adultos en 17 centros asistenciales norteamericanos de trasplante, presentaron 515 episodios de micosis invasoras, Candida ocupó el primer lugar con un 59%, seguida de Aspergillus con un 24,8%, Cryptococcus un 7% y otros hongos de diferentes especies un 5,8% (28). La supervivencia sobre todo en pacientes oncohematológicos y en trasplantados de órganos sólidos debido a mejoras en los normas de acondicionamiento, diagnóstico y profilaxis han ido en aumento, pero las tasas de mortalidad por Aspergillus spp., van de 35-95% (6). La incidencia de aspergilosis invasora oscila de 2,6% al 6,9%, pero en América Latina no son muchos los datos que se disponen sobre esta enfermedad. En una encuesta prospectiva en receptores hematológicos y pacientes con leucemia mieloide aguda en 8 centros de salud en Brasil, la mayoría recibió profilaxis con fluconazol; 460 pacientes, 30 (6,5%) padeció de aspergilosis invasora y su prevalencia fue mayor en los pacientes con leucemia mieloide aguda (2,11). En México durante los años 1976 a 1990, mediante estudios histológicos se demostraron 5 muertes a causa de aspergilosis invasora en 925 pacientes pediátricos. Mediante autopsia otro estudio en Cuba (1986-1997), demostró que de 307 pacientes con SIDA, 7 (2,2%) fue debido a aspergilosis invasora. En 2 hospitales de Sao Paulo, Brasil (1993-1998), 64 receptores de medula ósea, recibieron profilaxis con fluconazol, 5 desarrollaron EFI; 2 (5%) tuvieron aspergilosis invasora (11). El pronóstico de la aspergilosis invasora va a depender más del estado real del sistema inmunológicos del paciente y otros factores clínicos asociados, que de la virulencia o resistencia de este hongo a los antifúngicos.

Un diagnóstico precoz mediante la utilización del test para la detección del Galactomanano aumentaría la sobrevivencia en la AI (12).

El complejo A. fumigatus es más frecuente en receptores de órganos sólidos, por lo que la AI es más frecuente en pacientes con trasplante pulmonar que la candidiasis (12, 28). En pacientes trasplantados de riñón y páncreas la aspergilosis varia de 0,4-5%, en trasplantes de corazón e hígado puede ir desde 1-8% y 1-14% respectivamente. Y más común en trasplantados de pulmón donde se presenta de 6-16%. (12).

Epidemiologia de otros hongos oportunistas como causantes de EFIs

Las EFI causadas por hongos hialinos como Fusarium spp., y Scedosporium spp., son más frecuentes de lo que imaginamos, sobre todo en pacientes con hematopatías, receptores de trasplante hematológico y de órganos sólidos. Se describe que los complejos de Fusarium solani (50%), Fusarium oxysporum (20%), Fusarium verticillioides (10%) y Fusarium moniliforme (10%) son los más aislados como causantes de EFIs. De igual manera Scedosporium apiospermun y Scedosporium prolificans también son los más aislados, despues de Aspergillus spp. y Fusarium spp. Estos dos géneros diferentes a Aspergillus spp., se pueden aislar con facilidad de muestras provenientes de hemocultivos, calculando una infección diseminada de 75% para la fusariosis y 40% para la scedosporiosis. La mortalidad por Scedosporium spp., puede alcanzar un 78% en pacientes con receptores de médula ósea y trasplantados de órganos sólidos (3). Un estudio realizado con 84 pacientes hematooncológicos, 30 presentaron fusariosis y 18 fueron por Complejo Fusarium solani, solo 21 sobrevivieron al cumplir 90 días después del diagnóstico (29).

Las hialohifomicosis, además de incluir las especies de hongos descritas anteriormente, agrupan un determinado número de otras especies que no representan un determinado síndrome clínico, sino que las causas son muy heterogéneas, encontrándose ciertos hongos saprófitos y fitopatógenos, su puerta de entrada puede ser inhalatoria o cutaneomucosa (8, 11,30). Este tipo de hongos puede causar micosis cutáneas y subcutáneas, queratitis, sinusistis como también micosis sistémicas, entre ellos tenemos: Scopulariosis brevicaulis, Acremonium spp., Paecilomyces lilacinus, Trichoderma spp. y Penicillium spp. (31).

La zigomicosis es una enfermedad micótica oportunista, comprende 11 órdenes y solo 2 son de importancia médica: Mucorales y Entomophthorales. Son hialinos, cenocíticos, son saprófitos de la tierra, en desechos vegetales y en la biota anemófila. Su forma de contagio puede ser por inhalación, inoculación directa e ingestión. Trasciende diseminación hematógena desde cualquier foco primario de infección, debido a que tiene tropismo por los vasos sanguíneos (30,31, 32).

Los factores de riesgo bien conocidos como las neoplasias hematológicas, la neutropenia, tratamiento con inmunosupresores, trasplante de órgano sólido y de progenitores hematopoyéticos, quemaduras, traumatismos, malnutrición, entre otros son propensos a este tipo de infeciones micóticas que engloba a los géneros mucor, Rhizopus, Rhizomucor, Absidia, Apophysomyces, Cunninghamella y Saksenaea, produciendo invasión vascular con necrosis tisular; esta enfermedad es letal (32,33). Un metanálisis donde incluyeron 929 casos de zigomicosis, las más frecuentes fueron la rinosinusal con un 39%, pulmonar con 24% y cutánea 19%; la enfermedad diseminada se presentó en un 23% de los casos. La mortalidad general de estos pacientes fue del 54% con afectación diseminada y causada por Cunninghamella spp., (34).

Un interesante estudio prospectivo en 23 centros estadounidenses, encontraron que en 1.208 pacientes con trasplante de órganos sólidos, 1.063 presentaron una EFI, reportando un 53% de candidiasis seguida de un 19% de aspergilosis, 8% de criptococosis, 8% de hialohifomicosis y feohifomicosis, 5% de micosis endémicas y 2% de mucormicosis (35).

Las EFIs causadas por feohifomicosis u hongos dematiáceos no son muy comunes en infecciones clínicas (33), pero un estudio de un año de duración 1996-1997 en Río de Janeiro Brasil, se produjeron 23 casos de fungemias causadas por Exophiala jeanselmi (fuente causal por agua contaminada del hospital) (11). En pacientes inmunodeprimidos, sobre todo en receptores de trasplante de médula ósea, la mayoría de casos descritos son infecciones de piel y tejidos blandos. Un estudio retrospectivo en 34 pacientes trasplantados, la infección por hongos demateáceos fue del 79% afectando piel, tejidos blandos y hueso, mientras que el 21% presentó diseminación sistémica afectando principalmente el sistema nerviosos central, dicha infección comenzó 22 meses después de haber sido trasplantados (36). Cabe destacar que el tratamiento de estas micosis todavía no está muy claro (33).

Otro hongo oportunista atípico con una importante relevancia clínica es  Pneumocystis jirovecii el cual es causante de neumonía o neumocistosis, (37). Actualmente la neumocistosis presenta una incidencia de 9,5 episodios por 100 personas al año en pacientes infectados por el VIH; se observa en más de 50 % de los pacientes con sida (38). Esta infección se desarrolla también en pacientes con cáncer, ciertas enfermedades autoinmunes, pacientes con artritis reumatoide y quienes han están en tratamiento intensivo con esteroides (8, 37,39). En Venezuela Cermeño et al. (40); en un estudio en el oriente del país reportaron en pacientes con VIH (15%; n=6), con insuficiencia renal crónica (5%; n=2), transplante renal (2.5%; n=1) y neumopatía crónica (12.5%; n=5). Panizo et al. (41) describe la detección de un 38% de Pneumocystis jirovecii en pacientes con cáncer, 36,6% en pacientes con Sida y un 10,4% en pacientes con infección respiratoria baja. Otros estudios venezolanos en pacientes con cáncer demostraron la enfermedad en un 25% y 52% (42,43).

Conclusiones

La evolución de la epidemiología de las micosis en especies de Candida, hongos filamentosos y oportunistas causantes de EFIs, va a depender de las diversas patologías clínicas, que se han incrementado en los últimos años, existiendo una variante en el agente fúngico de acuerdo a los diversos lugares hospitalarios. Las EFIs actuales presentan características y condiciones diferentes a las de hace un par de décadas, en el tiempo de duración de las mismas, los factores de riesgo, los antimicrobianos existentes y la susceptibilidad. Se deben plantear nuevas estrategias epidemiológicas que conduzcan a aumentar la profilaxis empírica más apropiada para las especies fúngicas que predominen en cada institución de salud. Por eso es importante conocer la epidemiología de cada centro hospitalario para este tipo de hongos causantes de EFIs y de esta manera poder contribuir en el diagnóstico y manejo terapéutico de estos hongos. El conocimiento de estas micosis, su diagnóstico e instauración precoz del tratamiento contribuirán a una disminución de la mortalidad por estos hongos, dependiendo del agente etiológico y los fatores de riesgo en cada paciente.

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